抗凝血滅鼠劑殺它仗的合成

丁 薇， 程傳杰

(1． 北京理工大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，北京 100081； 2． 江西科技師范學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，江西 南昌 330013)

3-{3-[4-(4-三氟甲基芐氧基)苯基]-1,2,3,4-四氫化萘基}-4-羥基香豆素(1),俗名殺它仗或氟鼠靈，是高效第二代抗凝血滅鼠劑之一,對(duì)各種鼠類，包括對(duì)其它抗凝血?jiǎng)┚哂锌顾幮缘氖箢惥哂辛己玫姆乐巫饔肹1,2]。目前，1在國(guó)內(nèi)尚無(wú)工業(yè)生產(chǎn)[3]，市售均為美國(guó)氰氨公司進(jìn)口[4]，迫切需要研究具有工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值的合成方法。

本文在文獻(xiàn)[5，6]方法的基礎(chǔ)上，以苯乙酰氯和苯甲醚為起始原料，經(jīng)?；?、縮合、消除、水解、成環(huán)、脫保護(hù)、氫化還原等9步反應(yīng)合成了1(Scheme 1),總收率8.4%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和IR確證。

與文獻(xiàn)方法相比，改進(jìn)路線具有反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)易、總收率高等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)1的工業(yè)化生產(chǎn)具有參考價(jià)值。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

XT-4A型顯微熔點(diǎn)儀;Bruker Vance 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Nicolet 360型紅外光譜儀(KBr壓片)；FLASHEA 1112型元素分析儀。

所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1) 對(duì)甲氧基苯基芐基甲酮(2)的合成

在反應(yīng)瓶中加入無(wú)水AlCl386 g(640 mmol)和苯甲醚72 mL(670 mmol)的二氯甲烷(500 mL)溶液,攪拌下于0 ℃緩慢滴加苯乙酰氯85 mL(550 mmol)，滴畢，于室溫反應(yīng)30 min;回流反應(yīng)3 h。冷卻至室溫，倒入冷的 2 mol·L-1鹽酸中，分液，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥,減壓濃縮得紅色黏稠液體，冷凍,過(guò)濾，濾餅干燥得棕黃色晶體2 107.9 g,收率86.7%， m．p．102 ℃～105 ℃；1H NMRδ： 3.80(s, 3H, CH3), 4.02(s, 2H, CH2), 6.93(d,J=8.5 Hz, 2H, ArH), 7.05～7.18(m, 5H, ArH), 7.88(d,J=8.5 Hz, 2H, ArH)； IRν: 3 420, 3 100, 3 011, 2 950, 1 679, 1 601, 1 514, 1 340, 1 267, 1 174, 1 031, 993, 835, 727, 696, 572 cm-1。

Scheme1

(2) 3-對(duì)甲氧基苯基-3-羥基-4-苯基丁酸乙酯(3)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入294 g(420 mmol)，鋅粉30 g(460 mmol)，碘0.6 g及苯500 mL,攪拌使其溶解；緩慢滴加溴乙酸乙酯50 mL(450 mmol)，回流反應(yīng)3 h。用10%硫酸(300 mL)中和，分液，有機(jī)相依次用10%NaHCO3溶液(300 mL)，水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得黏稠物，用石油醚重結(jié)晶得淡黃色固體3 85.2 g,收率64.5%， m.p.46 ℃～49 ℃；1H NMRδ： 1.20(t,J=7.14 Hz, 3H, CH3), 2.87(d,J=8.50 Hz, 2H, CH2), 3.11(s, 2H, CH2), 3.73(s, 3H, CH3), 3.90(d,J=7.14 Hz, 2H, CH2), 4.62(s, 1H, OH), 6.70(d,J=8.79 Hz, 2H, ArH), 7.11(d,J=8.79 Hz, 7H, ArH)； IRν： 3 480, 3 067, 3 041, 2 990, 2 933, 2 845, 1 742, 1 722, 1 675, 1 608, 1 515, 1 256, 1 184, 1 028, 837 cm-1。

(3) 3-芐基-3-對(duì)甲氧基苯基丙酸乙酯(4)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入3 27.6 g(87.9 mmol)，三乙基硅烷11.4 g(98.3 mmol)，三氟乙酸40 g(350 mmol)及三氟化硼合乙醚0.32 mL，攪拌下回流反應(yīng)8 h。用30%Na2CO3溶液(100 mL)中和，分液，有機(jī)相用水(3×30 mL)洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥,減壓濃縮得橙紅色黏稠物4 25.2 g,收率96.2%；1H NMRδ： 1.30(t,J=7.4 Hz, 3H, CH3), 2.71(d,J=7.4 Hz, 2H, CH2), 3.01(d,J=7.4 Hz, 2H, CH2), 3.73(s, 3H, CH3), 3.92(d,J=7.4 Hz, 2H, CH2), 6.72(d,J=8.79 Hz, 2H, ArH), 7.05～7.21(d,J=8.79 Hz, 7H, ArH)； IRν： 3 450, 3 000, 2 950, 1 732, 1 677, 1 599, 1 508, 1 453, 1 339, 1 276, 1 202, 1 170, 1 032 cm-1。

(4) 3-芐基-3-對(duì)甲氧基苯基丙酸(5)的合成

在反應(yīng)瓶中加入425.2 g(84.6 mmol), NaOH 22 g(550 mmol)及水76 mL，攪拌使其溶解；回流反應(yīng)8 h。冷卻至室溫，用苯(3×20 mL)萃取,水相用10%鹽酸(300 mL)中和后，用二氯甲烷萃?。缓喜⒂袡C(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得桔黃色固體，用乙酸乙酯重結(jié)晶得白色粉末5 15.2 g,收率64%， m.p.124 ℃～127 ℃;1H NMRδ： 2.49(m, 2H, CH2), 2.71(d,J=7.50 Hz, 1H, CH2), 3.09(d,J=7.50 Hz, 1H, CH), 3.70(s, 3H, CH3), 6.89(d,J=7.50 Hz, 2H, ArH), 7.02～7.21(m, 7H, ArH), 10.8(s, 1H, CO2H)； IRν： 3 100, 2 988, 2 500, 1 701, 1 610, 1 516, 1 433, 1 245, 1 182, 1 032, 962, 824 cm-1。

(5) 3-對(duì)甲氧基苯基-1,2,3,4-四氫萘滿酮(6)的合成

在反應(yīng)瓶中加入多聚磷酸(PPA)18 g(53.3 mmol)，攪拌下于80 ℃分批加入53.7 g(13.7 mmol)，加畢，反應(yīng) 2 h。用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用10%Na2CO3溶液，水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得棕黃色黏稠物，冷凍結(jié)晶后用甲醇重結(jié)晶得淡黃色粉末6 2.7 g,收率82.6%， m.p.101 ℃～103 ℃；1H NMRδ： 2.71(m, 2H, CH), 3.03(m, 3H， ArH), 3.80(s, 3H, CH3), 6.89(d,J=8.50 Hz, 2H, ArH), 7.02～7.45(m, 5H, ArH), 7.98(m, 1H, ArH)； IRν： 3 200, 2 900, 1 677, 1 606, 1 508, 1 296, 1 253, 1 182, 1 032, 848, 769 cm-1。

(6) 3-對(duì)羥苯基-1,2,3,4-四氫萘滿酮(7)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入65.9 g(23.4 mmol)，40%氫溴酸35 mL及冰乙酸45 mL，攪拌下回流反應(yīng)8 h。減壓濃縮后加入80 mL水稀釋，用二氯甲烷(3×25 mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用10%NaHCO3溶液，水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得土黃色固體，用乙酸乙酯重結(jié)晶得白色固體7 3.6 g,收率64.6%， m.p.194 ℃～195 ℃;1H NMRδ： 2.86(m, 2H， CH2), 3.15(m, 2H， CH2), 3.18(m, 1H， CH2), 4.95(s, 1H, OH), 6.85(d,J=7.42 Hz, 2H， ArH), 7.20(d,J=7.42 Hz, 1H, ArH), 7.25(d,J=7.42 Hz, 4H, ArH), 8.12(d,J=7.42 Hz, 1H, ArH)； IRν： 3 390, 3 032, 2 934, 1 672, 1 601, 1 514, 1 454, 1 297, 1 221, 1 112, 1 019, 829, 770 cm-1。

(7) 3-(4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1,2,3,4-四氫萘滿酮(8)的合成

在反應(yīng)瓶中加入NaH 0.2 g(8.33 mmol)和DMSO 20 mL，攪拌使其溶解;分批加入70.6 g(2.52 mmol)，加畢，于室溫反應(yīng)3 h(溶液變黑);緩慢加入對(duì)三氟甲基溴芐1.0 g(3.13 mmol)的DMSO(10 mL)溶液，于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過(guò)夜。減壓濃縮，加水200 mL，過(guò)濾，濾餅真空干燥得咖啡色粉末8 0.4 g,收率46.5%；1H NMRδ： 2.57(s, 2H， CH2), 3.40(d,J=8.57 Hz, 2H, CH2), 4.90～5.2(s, 2H, OCH2), 5.78(d,J=8.57 Hz, 1H, ArH), 6.15(d,J=8.57 Hz, 1H, ArH), 6.4～7.2(m, 1H, ArH); IRν： 2 950, 2 350, 2 330, 1 608, 1 506, 1 413, 1 319, 1 158, 1 107, 1 060, 1 012, 821, 780, 592 cm-1。

(8) 3-(4-三氟甲基芐氧苯基-4-基)-1,2,3,4-四氫萘滿醇(9)的合成

在反應(yīng)瓶中加入82.5 g(6.33 mmol)和乙醇20 mL,于60 ℃攪拌使其溶解;分批加入NaBH40.6 g(15.9 mmol)，加畢，反應(yīng) 3 h。反應(yīng)液用水稀釋后，用10%鹽酸調(diào)至pH 1～2,用二氯甲烷(3×25 mL)萃取，合并有機(jī)層，依次用碳酸氫鈉溶液，水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得土黃色固體9 2.42 g,收率96%；1H NMRδ： 2.17(d,J=8.14 Hz, 2H, CH2), 2.96(d,J=8.14 Hz, 1H, CH2), 3.33(d,J=8.14 Hz, 2H, CH2), 4.45(d,J=8.14 Hz, 1H, OH), 4.68(m, 1H, CH), 5.20(s, 2H, OCH2), 6.85(m, 2H, ArH), 7.02～7.45(m, 6H, ArH), 7.42(m, 2H, ArH)。

(9) 1的合成

在反應(yīng)瓶中加入4-羥基香豆素6.5 g(40 mmol)，對(duì)甲苯磺酸(TsOH)1.9 g(11.05 mmol)和二氯乙烷(80 mL)，攪拌使其溶解；升溫至回流后，滴加98 g(20.15 mmol)的二氯乙烷(40 mL)溶液，滴畢，回流反應(yīng)25 h，放置過(guò)夜。過(guò)濾，濾液濃縮至1/2，析出少量固體；過(guò)濾，濾液用水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得棕色固體；合并三次收集到的固體，用乙酸乙酯重結(jié)晶得灰白色粉末1 9.9 g,收率92.5%， m.p.160 ℃～165 ℃;1H NMRδ： 1.86(d,J=6.95 Hz, 2H, CH2), 2.51(d,J=6.95 Hz, 2H, CH2), 3.01(d,J=6.95 Hz, 1H, ArCH), 3.92(d,J=6.95 Hz, 2H, CH2), 5.10(s, 2H, OCH2), 6.85(m, 2H, ArH), 7.02～7.15(m, 11H, ArH), 7.42(m, 2H, ArH), 14.5(d,J=6.95 Hz, 1H, OH)； Anal．calcd for C33H25O4F3: C 73.05， H 4.64; found C 73.10, H 4.63。

2 結(jié)果與討論

表1 反應(yīng)條件對(duì)1收率的影響*Table 1 Effect of reaction conditions on the yield of 1

*反應(yīng)條件同1．2(9)；r=n(4-羥基香豆素) ∶n(9)；y=n(催化劑) ∶n(9)；a甲磺酸;b苯磺酸,其余催化劑為TsOH

合成3的反應(yīng)是Reformatskii反應(yīng)，有兩個(gè)重要因素：一是溴乙酸乙酯的滴加速度。由于溴代物比較活潑，滴加速度過(guò)快會(huì)發(fā)生兩種可能的副反應(yīng)，α-鹵代羧酸酯的Wurtz縮合或兩分子α-鹵代羧酸酯自身縮合形成β-酮酸酯。其次，反應(yīng)體系必須絕對(duì)無(wú)水。

合成1的反應(yīng)是縮合反應(yīng)，其影響因素見(jiàn)表1。從表1可以看出，r[n(4-羥基香豆素) ∶n(9)]是決定收率的關(guān)鍵因素。r=2時(shí)，收率最高。使用TsOH,苯磺酸和甲磺酸作為催化劑得到了相似的結(jié)果。

[1] Gill J R. Laboratory evaluation of the toxicity of flocoumafen as single-feed rodenticide to seven rodent species[J].Int Biodeterior Biodegrad,1992,44(1):15-20.

[2] 曹曉梅，郝連義. 殺它仗毒餌動(dòng)物園滅鼠現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)觀察[J].醫(yī)學(xué)動(dòng)物防制,1998,14(6):20-21.

[3] 劉曉峰,孫媛媛,王毓芳,等. 高效滅鼠劑殺它仗的合成[J].精細(xì)化工,2000,17(1):39-41.

[4] Jung J C, Jang S, Oh S,etal. Simple synthesis and biological evaluation of flocoumafen and its structural isomers[J]．J Chem Sci,2010,122(6):833-838.

[5] 馮流星,宋華付,丁紹民. 3-對(duì)甲氧基苯基-1,2,3,4-四氫-1-萘酚的合成[J].精細(xì)化工,2002,19(12):739-749.

[6] Oee Sook Park, Bong Suek Jang. Synthesis of 4-hydro xycoumarin derivatives-1:An efficient synthesis of flocoumafen[J].Arch.Pharm Res,1995,18(4):277-281.