新型1-對三氟甲基苯基-β-咔啉-3-羰基雙酰肼的合成及其抗菌活性

蔡 瑛， 黃劍鋒， 張美丹， 曾 勇， 張耀謀

(1. 華南農(nóng)業(yè)大學(xué) a. 理學(xué)院; b. 資源環(huán)境學(xué)院,廣東 廣州 510642)

β-咔啉生物堿廣泛存在于動(dòng)植物體內(nèi)，具有多種生物活性，常被用作發(fā)光材料、抗腫瘤藥物、抗寄生蟲藥物、農(nóng)田雜草防除等[1，2]?？鼓[瘤作用研究結(jié)果表明，3-位取代基的結(jié)構(gòu)對增強(qiáng)化合物的活性和降低毒性具有重要意義[2]。通過對3-位取代基進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾可獲得理想的目標(biāo)化合物。

雙酰肼結(jié)構(gòu)單元可以做為昆蟲的生長調(diào)節(jié)劑，具有抗腫瘤，抗瘧疾等功效[4～5]。

本文以L-色氨酸和對三氟甲基苯甲醛為原料，經(jīng)Pictet-Spengler環(huán)合、酯化、氧化、肼解、?；宀椒磻?yīng)合成了四個(gè)新型的1-對三氟甲基苯基-β-咔啉-3-羰基雙酰肼(5a～5d, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR， IR， MS和元素分析表征。初步的抗菌活性測試結(jié)果表明，5b～5d對水稻紋枯菌有一定的抗菌活性。

Scheme1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

ZXT-4型雙目顯示微熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；F-2型三用紫外光譜儀；Bruker-600型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；ACATAR 360 FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片)；LCQDECA型液質(zhì)聯(lián)用儀；Vario EL型元素分析儀。

L-色氨酸，化學(xué)純；其余所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1) 1-對三氟甲基苯基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-羧酸(1)的合成

在反應(yīng)瓶中加入L-色氨酸10.2 g(50 mmol)和冰乙酸100 mL，攪拌下加入對三氟甲基苯甲醛8.7 g(50 mmol)的冰乙酸(10 mL)溶液，攪拌20 min；于75 ℃反應(yīng)30 min；冷卻至室溫，析出沉淀，過濾，濾餅用水充分洗滌，干燥得白色固體114.9 g，收率83%， m.p.174 ℃～176 ℃。

(2) 1-對三氟甲基苯基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯(2)的合成

在反應(yīng)瓶中加入甲醇50 mL，冰浴冷卻，攪拌下緩慢滴加二氯亞砜3 mL，滴畢，反應(yīng)30 min；除去冰浴，加入113.5 g(37.5 mmol)，于室溫反應(yīng)30 min;回流反應(yīng)5 h(完全溶解)。倒入冰水中，攪拌下用30%NaOH溶液調(diào)至pH 7～8(析出白色沉淀)，過濾，濾餅用水洗滌，干燥得白色固體212.0 g，收率85%， m.p. 210 ℃～212 ℃。

(3) 1-對三氟甲基苯基-β-咔啉-3-羧酸甲酯(3)的合成

在反應(yīng)瓶中加入29.4 g(25 mmol)，升華硫1.6 g(50 mmol)和足量的二甲苯，攪拌下回流反應(yīng)5 h(TLC跟蹤)。減壓蒸除溶劑得黃色粉末38.6 g，收率93.2%, m.p.165 ℃～167 ℃。

(4) 1-對三氟甲基苯基-β-咔啉-3-羰基肼(4)的合成

在反應(yīng)瓶中加入34.6 g(12.5 mmol)和乙醇30 mL，攪拌下回流反應(yīng)5 min;加入過量的水合肼，回流反應(yīng)6 h。冷卻至室溫，析出沉淀,過濾，濾餅用水洗滌，干燥得淡黃色固體44.3 g，收率92%， m.p.253 ℃～255 ℃。

(5)5的合成(以5a為例)

在反應(yīng)瓶中加入474 g(0.2 mmol)和二氯甲烷10 mL，攪拌下加入苯甲酰氯(Ⅰa) 2.8 g(0.2 mmol)，于室溫反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC跟蹤)。蒸出溶劑，殘余物依次用石油醚和水洗滌3次～5次，干燥得白色粉末5a。

用類似的方法合成白色粉末5b,5c和灰色粉末5d。

5a: 產(chǎn)率92.3%， m.p.276 ℃～278 ℃；1H NMRδ： 12.06(s， 1H， 9-NH)， 10.61(s， 2H， NH)， 8.94( s， 1H， 4-H)， 8.51(t， 1H， 5-H)， 8.48～8.50(t， 2H， 2′，6′-H)， 7.99～8.00(q， 2H， 3′，5′-H)， 7.97～7.98(q， 2H， 2″，6″-H)， 7.71(d，J=8.4 Hz， 1H， 8-H)， 7.64(m， 1H， 4″-H)， 7.62(m， 1H， 7-H)， 7.55～7.56(t， 2H， 3″，5″-H)， 7.37(t， 1H， 6-H)； IRν： 3 243， 1 656， 1 492， 1 450， 1 318， 1 250， 1 121， 1 068， 856， 744 cm-1； ESI-MSm/z: 474(M+)， 455， 354， 311； Anal.calcd for C26H17N4O2F3： C 65.82， H 3.59， N 11.81； found C 65.61， H 3.73， N 11.72。

5b: 產(chǎn)率94.8%， m.p.136 ℃～138 ℃；1H NMRδ： 12.06(s， 1H， 9-NH)， 10.79(s， 2H， NH)， 8.94(s， 1H， 4-H)， 8.47(d，J=8.4 Hz， 1H， 5-H)， 8.50～8.51(d，J=8.4 Hz， 2H， 2′，6′-H)， 7.99～8.00(d，J=7.8 Hz， 2H， 3′，5′-H)， 7.72(d，J=8.4 Hz， 1H， 4-H)， 7.62(m， 1H， 3-H)， 7.58(m， 1H， 4″-H)， 7.37(t， 1H， 2-H)， 7.35～7.36(t， 2H， 3″，5″-H)； IRν： 3 426， 1 668， 1 627， 1 456， 1 330， 1 241， 1 121， 1 059， 753， 620 cm-1； Anal.calcd for C26H15N4O2F5： C 61.18， H 2.94， N 10.98； found C 61.35， H 2.77， N 11.07。

5c: 產(chǎn)率89.5%， m.p.158 ℃～160 ℃；1H NMRδ： 12.06(s， 1H， 9-NH)， 10.57(s， 2H， NH)， 8.94(s， 1H， 4-H)， 8.51(d， 1H， 5-H)， 8.49(d， 2H， 2′，6′-H)， 7.99～8.00(d，J=8.4 Hz， 2H， 3′，5′-H)， 7.72(d，J=8.4 Hz， 1H， 8-H)， 7.65(m， 1H， 7-H)， 7.58(s， 2H， 2″，6″-H)， 7.34(t， 1H， 6-H)， 7.24(s， 1H， 4″-H)， 2.24(s， 6H， CH3)； IRν： 3 269， 1 656， 1 495， 1 447， 1 318， 1 247， 1 165， 1 121， 1 074， 865， 753 cm-1； Anal.calcd for C28H21N4O2F3： C 66.93， H 4.18， N 11.16； found C 66.74, H 4.01, N 11.32。

5d: 產(chǎn)率91.2%， m.p.240 ℃～242 ℃；1H NMRδ： 12.06(s， 1H， 9-NH)， 10.57(s， 2H， NH)， 8.92(s， 1H， 4-H)， 8.48(d，J=7.8 Hz， 1H， 5-H)， 8.46(d，J=7.8 Hz， 2H， 2′，6′-H)， 8.00(d，J=8.4 Hz， 2H， 3′，5′-H)， 7.71(d，J=7.8 Hz ， 1H， 8-H)， 7(m， 1H， 7-H)， 7.36(t， 1H， 6-H)， 4.24(s， 2H， CH2)； IRν： 3 267， 1 692， 1 648， 1 500， 1 450， 1 327， 1 176， 1 124， 1 068， 853， 744 cm-1； Anal.calcd for C21H14N4O2F3Cl： C 56.50， H 3.14， N 12.56； found C 56.78, H 3.41, N 12.37。

2 結(jié)果與討論

2．1 表征

在5的1H NMR譜中，雙酰肼的兩個(gè)活潑氫由于受芳環(huán)或者芳雜環(huán)共軛體系的影響化學(xué)位移出現(xiàn)在10.8～10.5，向低場運(yùn)動(dòng)。在5的IR譜圖中，3 300 cm-1～3 100 cm-1吸收峰是N-H的伸縮振動(dòng),1 656 cm-1的強(qiáng)吸收峰歸屬C=O， 因?yàn)榕c芳環(huán)有共軛效應(yīng)，羰基的振動(dòng)頻率稍微降低了一些，1 330 cm-1吸收峰C-N單鍵的伸縮振動(dòng)吸收峰。在5a的MS譜圖中出現(xiàn)了明顯的碎片離子峰(354， 311)。分析表明，5的結(jié)構(gòu)與Scheme 1預(yù)期吻合。

2．2 抑菌活性

表 1 5a～5d對水稻紋枯菌的的抑菌活性*Table 1 Antibacterial Activities of 5a～5d against Rhizoctonia solani

*c=200 mg·L-1

以水稻紋枯菌為供試菌株，采用生長速率法對5a～5d進(jìn)行了初步的抑菌試驗(yàn)(見表1)。藥劑濃度為200 mg·L-1，于25 ℃培養(yǎng)3 d，用十字交叉法測量抑菌圈直徑(D)，計(jì)算抑菌率{抑菌率=[(D對照-D樣品)/(D對照-0.4)]×100%}，結(jié)果見表1。從表1可以看出，5a～5d的抑菌活性與3-位取代?；慕Y(jié)構(gòu)密切相關(guān)。當(dāng)取代?；鶠楹腥〈姆辑h(huán)結(jié)構(gòu)時(shí)表現(xiàn)出較好的抑菌活性，如含有F原子取代芳?；Y(jié)構(gòu)的5b抑菌效果最好，而不含取代基芳?；Y(jié)構(gòu)的5a的抑菌效果最差，具體的活性取代基團(tuán)還有待進(jìn)一步的深入研究。

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