伏立康唑滴眼液的處方優(yōu)化及質(zhì)量控制

劉美欣，高翔，劉彤，閆瑾，張毅（.天津市眼科醫(yī)院天津市眼科學(xué)與視覺科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津30000；.天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，天津 300070）

伏立康唑滴眼液的處方優(yōu)化及質(zhì)量控制

劉美欣1＊，高翔2，劉彤1，閆瑾1，張毅1（1.天津市眼科醫(yī)院天津市眼科學(xué)與視覺科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300020；2.天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，天津 300070）

目的：設(shè)計(jì)伏立康唑滴眼液的處方并建立其質(zhì)量控制方法。方法：以滴眼液滲透壓的綜合評(píng)分為指標(biāo)，選取輔料丙二醇、聚乙二醇400和吐溫-80的加入量為影響因素，通過3次正交試驗(yàn)進(jìn)行處方優(yōu)化設(shè)計(jì)及驗(yàn)證試驗(yàn)；考察優(yōu)化處方所制制劑的初步穩(wěn)定性（4周）和家兔刺激性，并對(duì)制劑進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。結(jié)果：優(yōu)化處方中丙二醇、聚乙二醇400和吐溫-80的加入量分別為0、25、125mL，其滲透壓為0.230～0.320Osmol。4周穩(wěn)定性考察中各指標(biāo)未見明顯變化；刺激性評(píng)分結(jié)果為0（無刺激性）。質(zhì)量評(píng)價(jià)中本品pH值為5.5～6.5，百分含量為96.38%～102.61%。結(jié)論：本品制備工藝簡(jiǎn)單，質(zhì)量可控，值得在臨床推廣使用。

伏立康唑滴眼液；處方設(shè)計(jì)；優(yōu)化；質(zhì)量控制

伏立康唑是新一代合成的三唑類廣譜抗真菌藥物，為氟康唑衍生物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與氟康唑類似。其作用機(jī)制是抑制真菌中由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14α-固醇去甲基化，從而抑制麥角固醇的生物合成[1]。其抗菌譜廣，對(duì)臨床分離的支頂孢霉屬、鏈格孢屬、雙極霉菌屬、莢膜組織胞漿菌有抗菌作用，在0.05～2μg·mL－1濃度以下可以抑制大多數(shù)的菌株[2]。目前國(guó)內(nèi)臨床已有其口服和注射劑型，滴眼劑型還處在實(shí)驗(yàn)室階段尚未見商品上市。由于伏立康唑在水中的固有溶解度很低，為3.49×10－4g·mL－1，因此其要用于眼科的治療，必須提高伏立康唑在水中的溶解度。有報(bào)道[3]，伏立康唑0.5%、1.0%或3.0%溶液于健康馬眼滴眼（q 4h，連續(xù)滴7次）后，馬眼房水質(zhì)量濃度（μg·mL－1）分別為：1.43±0.37、2.35±0.78、2.40±0.29，即其在房水中的質(zhì)量濃度已超過包括念珠菌屬和曲菌屬在內(nèi)的多數(shù)眼部真菌感染株的抑制90%菌生長(zhǎng)的最小藥物質(zhì)量濃度（MIC90）[4]。為此，筆者制備了0.5%的伏立康唑滴眼液，臨床用于預(yù)防和治療真菌性角膜炎和眼內(nèi)炎。該制劑處方簡(jiǎn)單，工藝簡(jiǎn)便，適用于醫(yī)院配制使用，現(xiàn)介紹如下。

1 儀器與材料

LC-10AVP型高效液相色譜（HPLC）儀（日本島津公司）；AG135電子分析天平、FE20型pH計(jì)（瑞士梅特勒-托利多儀器有限公司）；SMC 30B滲透壓摩爾濃度測(cè)定儀（天河醫(yī)療儀器有限公司）。

伏立康唑原料藥（批號(hào)：20091102，純度：99.0%）、伏立康唑?qū)φ掌罚ㄅ?hào)：20091222，純度：99.1%）均由珠海麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司提供；0.5%伏立康唑滴眼液（天津市眼科醫(yī)院制劑室，規(guī)格：每支2mL）；丙二醇、聚乙二醇400（PEG）、吐溫-80、5%苯扎溴銨均為藥用級(jí)，甲醇、乙腈均為色譜純，其他試劑均為分析純。

家兔6只，♀♂各半，體重2.5～3.0kg，由北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司提供，許可證號(hào)：SCXK（京）2005-0002，為動(dòng)物提供符合衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的顆粒飼料（北京科澳協(xié)力飼料有限公司，產(chǎn)品許可證號(hào)：京動(dòng)許（字）2000第015號(hào)）。

2 方法與結(jié)果

2.1 滴眼液處方設(shè)計(jì)及制備

2.1.1 基礎(chǔ)處方。伏立康唑、丙二醇、吐溫-80、PEG、5%苯扎溴銨、注射用水。

2.1.2 正交試驗(yàn)a。選用L9（34）正交試驗(yàn)表，以空白滴眼液（不含主藥）滲透壓的綜合評(píng)分為指標(biāo)（標(biāo)準(zhǔn)值為0.2867Osmol），選取丙二醇、PEG和吐溫-80的加入量為影響因素，考察各因素對(duì)滲透壓的影響?？瞻椎窝垡嚎偭繛?0mL。若將滲透壓的標(biāo)準(zhǔn)值設(shè)為1，則各因素水平的綜合評(píng)分＝（1－|實(shí)際值－標(biāo)準(zhǔn)值|）×100%。預(yù)試驗(yàn)因素水平見表1，試驗(yàn)結(jié)果見表2，方差分析見表3（表中“＊”表示影響具有顯著性，下各表同）。

表1 試驗(yàn)a因素水平表Tab 1 Factors and levels of experiment a

表2 試驗(yàn)a結(jié)果Tab 2 Results of experiment a

表3 試驗(yàn)a方差分析Tab 3 Analysis of variance of experiment a

經(jīng)直觀分析和方差分析可知，A3B2C1為最佳處方組合；其中B因素對(duì)滴眼液滲透壓有顯著影響，影響因素從大到小為：B＞A＞C。由于B因素是主要影響因素，則在下一試驗(yàn)中取其中間點(diǎn)，即加入量控制在1.0mL以內(nèi)，同時(shí)加大丙二醇及吐溫-80的用量，即丙二醇、吐溫-80的加入量要超過表2中的水平3的量。由此設(shè)計(jì)了正交試驗(yàn)b。

2.1.3 正交試驗(yàn)b。因素水平見表4，正交試驗(yàn)結(jié)果見表5，方差分析見表6。

表4 試驗(yàn)b因素水平表Tab 4 Factors and levels of experiment b

經(jīng)直觀分析和方差分析可知，A1B1C2為最佳處方組合；3個(gè)因素中因素A對(duì)滴眼液滲透壓有顯著影響，影響因素從大到小為：A＞B＞C。

綜合2次試驗(yàn)的結(jié)果，經(jīng)分析，在丙二醇量較小時(shí)其對(duì)滲透壓的影響效果居中；當(dāng)其量加至0.4mL以上時(shí)其對(duì)滲透壓的影響成為最主要因素。由此確定丙二醇水平為0～0.4mL、PEG水平為0～1.0mL，吐溫-80水平為1～3.0mL，由此設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)c。

2.1.4 正交試驗(yàn)c。因素水平見表7，試驗(yàn)結(jié)果見表8，方差分析見表9。

表5 試驗(yàn)b結(jié)果Tab 5 Results of experiment b

表6 試驗(yàn)b方差分析Tab 6 Analysis of variance of experiment b

表7 試驗(yàn)c因素水平表Tab 7 Factors and levels of experiment c

表8 試驗(yàn)c結(jié)果Tab 8 Results of experiment c

經(jīng)直觀分析和方差分析可知，A1B1C2為最佳處方組合，即丙二醇0mL、PEG 0.5mL、吐溫-802.5mL。3個(gè)因素中A因素對(duì)滴眼液滲透壓有較顯著性影響（0.05＜P＜0.10），影響因素從大到小為：A＞C＞B。

2.1.5 滴眼液最佳處方。根據(jù)正交試驗(yàn)a、b、c結(jié)果，確定滴眼液最佳處方為：伏立康唑5g，吐溫-80125mL，PEG 25mL，5%苯扎溴銨2mL，純化水適量，合計(jì)1000mL。

處方中伏立康唑?yàn)橹魉?，吐?80為增溶劑，PEG為潛溶劑，苯扎溴銨為抑菌劑[5]。

2.1.6 制備。精密稱取伏立康唑5.0g，置于200mL燒杯中，加入PEG 25mL，超聲并攪拌使其分散均勻，取吐溫-80125mL加入燒杯中，超聲并攪拌使成為澄明溶液，將溶液移至適宜容器中，加入適量純化水，超聲并快速攪拌使其成為澄明溶液，加入純化水至1000mL，用0.45μm微孔濾膜過濾，100℃流通蒸汽滅菌30min，無菌條件下灌裝于5mL眼藥瓶中，即得。

2.1.7 驗(yàn)證試驗(yàn)。以最佳處方制備3批樣品，對(duì)其滲透壓、pH值、百分含量等指標(biāo)進(jìn)行考察，結(jié)果符合要求，見表10。

表9 試驗(yàn)c方差分析Tab 9 Analysis of variance of experiment c

表10 3批樣品質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 10 Quality evaluation of 3batches of samples

2.2 伏立康唑滴眼液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

2.2.1 性狀。本品為淡黃色的澄明液體。

2.2.2 鑒別。取滴眼液2.0mL置于50mL量瓶中，加甲醇至刻度，于紫外分光光度計(jì)上掃描，結(jié)果在（256±1）nm波長(zhǎng)處有最大吸收。

2.2.3 檢查。本品pH值5.5～6.5；滲透壓為0.230～0.320Osmol；其他均符合《中國(guó)藥典》2010年版附錄眼用制劑項(xiàng)下的規(guī)定[6]。

2.2.4 含量測(cè)定。（1）含量測(cè)定分析方法的建立。①色譜條件。色譜柱：Shim-packvp-ODS C18（150mm×4.6mm，5μm）；流動(dòng)相：乙腈-水＝40∶60，流速：1.0mL·min－1；檢測(cè)波長(zhǎng)：256nm；柱溫：30℃；進(jìn)樣量：20μL。②方法學(xué)考察。按相關(guān)方法進(jìn)行線性試驗(yàn)、回收率試驗(yàn)和精密度試驗(yàn)。以濃度（c）為橫坐標(biāo)、峰面積（A）為縱坐標(biāo)進(jìn)行回歸，得回歸方程為A＝157946.909736+13576.427012c（r＝0.9998），伏立康唑檢測(cè)濃度線性范圍為0.0200～1.0000mg·mL－1。高、中、低3種濃度溶液平均回收率97.65%（RSD＝0.69%）；精密度試驗(yàn)結(jié)果RSD分別為0.12%、0.40%、0.58%，平均值為0.37%。（2）測(cè)定。對(duì)照品溶液：精密稱取伏立康唑?qū)φ掌?0mg，加乙腈溶解，轉(zhuǎn)移至100mL量瓶中定容。供試品溶液：精密量取2mL伏立康唑滴眼液至50mL量瓶中，加乙腈定容。各取2種溶液20μL進(jìn)樣，以外標(biāo)法計(jì)算，3批樣品百分含量結(jié)果見表10。

2.3 伏立康唑滴眼液初步穩(wěn)定性考察

取3批樣品，置于室溫、相對(duì)濕度為60%的環(huán)境中放置4周，根據(jù)前述考察項(xiàng)目和方法，分別于第0、1、2、4周取樣檢測(cè)，各項(xiàng)考察指標(biāo)與0周比較，結(jié)果無明顯變化，詳見表11。

表11 樣品初步穩(wěn)定性考察Tab 11 Investigation of preliminary stability of samples

2.4 刺激性試驗(yàn)

預(yù)實(shí)驗(yàn)前家兔肉眼觀察：角膜無混濁，結(jié)膜無充血、水腫及分泌物，瞳孔圓形，兩側(cè)等大，對(duì)光反射良好；裂隙燈檢查：角膜透明，無云翳、斑翳；虹膜紋理清晰，無充血水腫。熒光素染色：2%熒光素鈉溶液，每兔眼滴1滴后，用生理鹽水沖洗干凈，觀察角膜未著色者為角膜正常。經(jīng)上述預(yù)選出無眼疾而健康的家兔4只用于以下實(shí)驗(yàn)。

將家兔放入固定箱中，待其安定后，將眼睫毛剪去，輕輕把眼瞼拉成環(huán)形，每只家兔左眼結(jié)膜囊內(nèi)滴受試藥物即：0.5%伏立康唑滴眼液（每眼50μL），滴入藥液50μL，滴樣量為0.25μg；右側(cè)眼結(jié)膜囊內(nèi)滴0.9%氯化鈉注射液作為對(duì)照[7]。每次給藥時(shí)壓迫鼻淚管，并使眼被動(dòng)閉合5～10s。每日3次，每次1滴，連續(xù)7d，記錄家兔0、1、3、5、7d的眼局部反應(yīng)情況，依據(jù)眼刺激反應(yīng)評(píng)分（從正常到反應(yīng)嚴(yán)重評(píng)分依次為0、1、2、3、4分）標(biāo)準(zhǔn)[8]對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)，結(jié)果表明本品無刺激性，詳見表12。

從教育教學(xué)內(nèi)容來看，當(dāng)前創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)教育主要形式包括理論政策宣講、創(chuàng)業(yè)人士經(jīng)驗(yàn)分享等，內(nèi)容較為單一。創(chuàng)業(yè)是一個(gè)體系化的工程，從前期的計(jì)劃、項(xiàng)目的路演到后期公司的注冊(cè)成立等，有非常多的細(xì)節(jié)需要了解。但這在課堂教學(xué)過程中基本無法完全涉獵。此外，各高校開展的創(chuàng)業(yè)大賽等千篇一律，形式簡(jiǎn)單，學(xué)生多為功利性的參加比賽積累綜合測(cè)評(píng)加分等，競(jìng)賽水平大打折扣(王玉霞, 2015)。

表12 家兔眼刺激反應(yīng)評(píng)分結(jié)果Tab 12 Results of eyes stimulation response score of rabbits

3 討論

3.1 立題依據(jù)

真菌性角膜炎（Fungal keratitis，F(xiàn)K）是一種嚴(yán)重的致盲性眼病。20世紀(jì)90年代后，F(xiàn)K發(fā)病率明顯升高，已由原來單純皰疹病毒性角膜炎占首位演變?yōu)檎婢越悄ぱ渍际孜唬⑶疫€有上升的趨勢(shì)[9]。目前，眼科常用的局部抗真菌藥物有兩性霉素B、那他霉素和氟康唑，酮康唑和伊曲康唑等用于口服。那他霉素價(jià)格昂貴未能普及；兩性霉素B毒性大，眼部刺激癥狀明顯；氟康唑眼內(nèi)通透性較好、刺激性小、抗真菌譜廣，但其抗真菌作用不如兩性霉素B；且由于臨床上唑類藥物廣泛應(yīng)用導(dǎo)致耐藥菌株日漸增多[1]。而隨著2002年新三唑類抗真菌藥伏立康唑的上市，由于其對(duì)臨床常見真菌的抗菌活性顯著，因此，為眼科真菌感染性疾病的治療提供了有力的武器[10]。伏立康唑通常耐受良好，最常見的不良反應(yīng)為可逆性視力障礙，表現(xiàn)為視覺改變、視力模糊、色覺改變或畏光，通常為輕度，口服用藥者發(fā)生率約15%，靜脈給藥者接近30%；13.4%患者可發(fā)生血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高，因此，應(yīng)用伏立康唑的患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝功能[11]。局部用藥不良反應(yīng)的報(bào)道還沒發(fā)現(xiàn)。體外試驗(yàn)證實(shí)伏立康唑質(zhì)量濃度≤250mg·L－1時(shí)，對(duì)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞及視神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞無毒性，未見明顯視網(wǎng)膜毒性[12]。伏立康唑25μg玻璃體注射0.1mL可應(yīng)用于真菌性眼內(nèi)炎的治療[13]，其局部應(yīng)用在房水和玻璃體中均能達(dá)到較高的藥物質(zhì)量濃度[14]。筆者據(jù)此設(shè)計(jì)了伏立康唑滴眼液。

3.2 正交試驗(yàn)參考指標(biāo)的確定

滴眼液的滲透壓應(yīng)盡量與淚液等滲。高滲溶液容易吸收水分，從而使眼部組織脫水、干燥而產(chǎn)生不適的感覺；低滲溶液則會(huì)造成角膜組織膨脹而引起疼痛。2010年版《中國(guó)藥典》附錄眼用制劑項(xiàng)[6]下新增滲透壓檢查項(xiàng)，因此，本試驗(yàn)以滲透壓為正交試驗(yàn)的參考指標(biāo)。人眼可耐受的滲透壓范圍是0.8%～1.2%NaCl溶液的滲透壓[5]，在滲透壓摩爾濃度比（OT/OS）值為0.8～1.2的范圍內(nèi)大多數(shù)人可以耐受，即滲透壓為0.228～0.372Osmol。

3.3 增溶劑的選擇

伏立康唑在水中溶解度小，易溶于有機(jī)溶劑，所以選擇適當(dāng)增溶劑是提高伏立康唑溶解度的有效方法。查閱文獻(xiàn)[15]獲知在伏立康唑注射用滅菌粉末的溶解過程中使用了專用溶媒：丙二醇-乙醇（1∶1.6）。筆者先嘗試使用丙二醇作為增溶劑，但效果不是很好，加入量要在0.8mL以上才能使伏立康唑溶解，而預(yù)試驗(yàn)顯示當(dāng)其量加至0.4mL以上時(shí)其對(duì)滲透壓的影響成為最主要因素，另外用量較大還可引起刺激性增加。吐溫-80作為非離子表面活性劑，較陰離子及陽(yáng)離子表面活性劑毒性低，安全性能好，因此，筆者嘗試選擇吐溫-80作為增溶劑。PEG作為潛溶劑，在適當(dāng)比例條件下可以較好地增加主藥的溶解度，控制其對(duì)滲透壓的影響。本文的處方及制備方法可使伏立康唑的滴眼液濃度達(dá)到0.5%，從而發(fā)揮良好的抗真菌活性，試驗(yàn)結(jié)果較為理想。

3.4 流動(dòng)相的選擇

根據(jù)伏立康唑的溶解性，其在水中幾乎不溶，而在乙腈溶液中易溶，因此選擇乙腈-水體系作為流動(dòng)相。分別以不同比例的流動(dòng)相進(jìn)行試驗(yàn)：以乙腈-水（60∶40）作為流動(dòng)相，保留時(shí)間太短（2.140min），不易于測(cè)定，且理論板數(shù)較低（3200）；以乙腈-水（50∶50）作為流動(dòng)相，保留時(shí)間較好，但主峰與有關(guān)物質(zhì)峰分離度較差（0.65）。最后確定以乙腈-水（40∶60）作為流動(dòng)相，結(jié)果主峰保留時(shí)間為5.658min，與有關(guān)物質(zhì)分離度較好（1.67），而且理論板數(shù)較高（4400.23）。經(jīng)過方法學(xué)考察，表明此方法操作簡(jiǎn)單快捷，結(jié)果準(zhǔn)確可靠。

綜上所述，該制劑處方簡(jiǎn)單、工藝簡(jiǎn)便、質(zhì)量可控，適用于醫(yī)院配制使用，值得在臨床推廣使用。

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Formula Optimization and Quality Control of Voriconazole Eye Drops

LIU Mei-xin，LIU Tong，YAN Jin，ZHANG Yi（Tianjin Key Lab of Ophthalmology and Visual Science，Tianjin Eye Hospital，Tianjin 300020，China）
GAO Xiang（School of Pharmacy，Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China）

OBJECTIVE：To design the formula of Voriconazole eye drops and to establish its method of quality control.METHODS：The formula was optimized by L9（34）orthogonal test for 3times with comprehensive score of osmotic pressure of eye drops as index using the amount of propylene glycol，PEG400and Tween-80as factors.The preliminary stability of preparations（4weeks） and its stimulation to rabbits were investigated，and the quality of preparation was evaluated.RESULTS：The added amounts of propylene glycol，PEG400and Tween-80were 0，25，125mL，and the osmotic pressure of the preparation was 0.230～0.320Osmol.The index of stability test had no significant change in 4weeks.Irriation score was 0（not irritant）.In quality evaluation，pH value of sample was 5.5～6.5and labblled amounts were 96.38%～102.61%.CONCLUSION：The preparation of Voriconazole eye drops is simple in technology process and controllable in quality，and it is worthy of promoting in clinic.

Voriconazole eye drops；Formula design；Optimization；Quality control

R943；R988.1；R978.5

A

1001-0408（2012）05-0430-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.05.17

＊副主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)、醫(yī)院制劑。電話：022-27313336-80162。E-mail：lmxing1964@sina.com

2011-03-09

2011-06-07）