腫瘤輻射增敏劑尼可胺的一般藥理學(xué)研究Δ

周則衛(wèi)，沈秀，韓英，唐衛(wèi)生，楊娜，劉曉秋（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所，天津300192）

輻射治療是臨床腫瘤治療的重要方法之一，腫瘤輻射增敏劑尼可胺是我所以煙酰胺為母體化合物新合成研制的煙酰胺類衍生物——煙酰氨基酸。體外及體內(nèi)實驗研究結(jié)果表明[1～4]，尼可胺的增敏效果明顯，效果好于其前藥煙酰胺。鑒于煙酰胺已應(yīng)用于臨床，具有毒性低、增敏效果明顯的特點(diǎn)[5，6]，筆者在前期主要藥效學(xué)研究的基礎(chǔ)上，對尼可胺的一般藥理學(xué)進(jìn)行了研究，主要包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)，以此考察尼可胺是否存在潛在的、不期望出現(xiàn)的對生理功能不良的影響。

1 儀器與材料

1.1 儀器

MPA-2000生物多道信號分析系統(tǒng)（上海奧爾科特生物科技有限公司）；Nihon Kohden Corporation Cardiofax心電圖機(jī)（日本光電公司）；小鼠自主活動箱和小鼠轉(zhuǎn)棒儀（我所藥物室研制）。

1.2 試藥

尼可胺（我所藥物室合成，白色粉末，含量:＞95%，熔點(diǎn):194～195℃），臨用前用Hank’s溶液進(jìn)行稀釋，以氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.0，備用。

1.3 動物

KM小鼠，40只，♀♂各半，體重18～20 g，由解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院衛(wèi)生學(xué)環(huán)境醫(yī)學(xué)研究所實驗動物中心提供，許可證號:SCXK-（軍）2009-003。Beagle犬，♂，體重13.0～15.0 kg，購自安徽阜陽維光實驗動物中心，合格證號:0000247。

2 方法[7，8]

2.1 對小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響

2.1.1 對小鼠自主活動的影響。根據(jù)最大耐受劑量推算小鼠給藥劑量。取小鼠，適應(yīng)環(huán)境3 d后按體重隨機(jī)分為溶媒對照組（Hank’s溶液）和尼可胺低、中、高劑量（375、750、1 500 mg·kg－1）組，每組10只，靜脈注射相應(yīng)藥物后5 min，將小鼠放入自主活動箱內(nèi)適應(yīng)10 min后開始記時，記錄10 min內(nèi)小鼠自主活動次數(shù)。

2.1.2 對小鼠平衡能力的影響。取給藥15 min后的溶媒對照組和尼可胺低、中、高劑量組小鼠，放置于轉(zhuǎn)棒儀上，記錄小鼠掉棒潛伏期和3 min內(nèi)的掉棒次數(shù)。

2.2 對犬心血管系統(tǒng)的影響

根據(jù)最大耐受劑量推算犬給藥劑量。取犬24只，隨機(jī)分為溶媒對照組和尼可胺低、中、高劑量（180、360、540 mg·kg－1）組，每組6只，股靜脈注射相應(yīng)藥物，注射速度為2 mL·min－1。給藥前用3%戊巴比妥鈉溶液30 mg·kg－1靜脈注射麻醉后，股動脈插管連接壓力傳感器（管內(nèi)用50 u·mL－1肝素鈉抗凝），經(jīng)生物多道信號分析系統(tǒng)記錄給藥前和給藥后5、15、30、60、120 min動脈收縮壓（BPs）、平均動脈壓（BPm）、動脈舒張壓（BPd）。分組統(tǒng)計各組犬血壓變化，判斷尼可胺對犬血壓的影響。同時，記錄Ⅱ?qū)?lián)心電圖，標(biāo)準(zhǔn)電壓1 mV＝10 mm。統(tǒng)計QT間期（s）、PR間期（s）、ST段偏移幅度（mV）、QRS波群時間（s）、心率（次/min）和心律變化。

2.3 對犬呼吸系統(tǒng)的影響

“2.2”項下股動脈插管后，氣管插管連接呼吸傳感器，記錄各組犬給藥前和給藥后5、15、30、60、120 min呼吸頻率和幅度變化。

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)

3.1.1 小鼠自主活動比較。與溶媒對照組比較，尼可胺高、中、低劑量組小鼠的10 min內(nèi)自主活動次數(shù)無明顯變化（P＞0.05），但高劑量組有下降趨勢。表明尼可胺對小鼠自主活動無明顯影響。各組小鼠自主活動次數(shù)比較詳見表1。

表1 各組小鼠的自主活動次數(shù)和平衡能力比較（±s，n＝10）Tab 1 Comparison of free action and balance capacity in mic（e±s，n＝10）

表1 各組小鼠的自主活動次數(shù)和平衡能力比較（±s，n＝10）Tab 1 Comparison of free action and balance capacity in mic（e±s，n＝10）

組別溶媒對照組尼可胺低劑量組尼可胺中劑量組尼可胺高劑量組10 min內(nèi)自主活動次數(shù)139.50±43.90 157.45±47.54 147.90±51.72 101.60±56.39掉棒潛伏期/s 128.20±72.72 119.80±76.12 128.10±65.55 57.80±57.90 3 min內(nèi)掉棒次數(shù)1.60±2.32 1.30±1.49 1.70±3.09 2.90±2.33

3.1.2 小鼠平衡能力比較。與溶媒對照組比較，尼可胺高、中、低劑量組小鼠的掉棒潛伏期和3 min內(nèi)掉棒次數(shù)均無明顯變化（P＞0.05），但高劑量組掉棒潛伏期有下降趨勢，3 min內(nèi)掉棒次數(shù)有升高趨勢。通過對個體數(shù)據(jù)的分析，考慮小鼠轉(zhuǎn)棒運(yùn)動的個體差異，使得數(shù)據(jù)離散度較大，但尼可胺高劑量組的數(shù)據(jù)提示該劑量尼可胺對小鼠的平衡能力可能存在潛在影響，但具體情況有待進(jìn)一步研究。各組小鼠平衡能力比較詳見表1。

3.2 犬心血管系統(tǒng)

與溶媒對照組比較，尼可胺高、中、低劑量組犬給藥前及給藥后各時段的動脈收縮壓、平均動脈壓、動脈舒張壓均無明顯變化（P＞0.05）。表明尼可胺對犬的心血管系統(tǒng)無明顯影響。各組犬的血壓指標(biāo)比較見表2、表3、表4。

表2 各組犬給藥前后動脈收縮壓比較（±s，n＝6）Tab 2 Comparison of systolic artery pressure before and after administration in dog（s±s，n＝6）

表2 各組犬給藥前后動脈收縮壓比較（±s，n＝6）Tab 2 Comparison of systolic artery pressure before and after administration in dog（s±s，n＝6）

組別 動脈收縮壓/mmHg溶媒對照組尼可胺低劑量組尼可胺中劑量組尼可胺高劑量組給藥前141.99±1.61 142.66±0.44 142.49±0.42 142.03±1.11給藥后5 min 142.53±0.73 142.62±0.32 142.48±0.22 142.62±0.50給藥后15 min 142.16±0.52 142.48±0.33 142.16±0.51 142.72±0.15給藥后30 min 141.80±1.78 142.58±0.55 142.30±0.24 142.63±0.20給藥后60 min 140.24±5.59 142.67±0.59 142.40±0.41 142.72±0.23給藥后120 min 142.01±1.46 142.21±0.38 142.39±0.51 142.40±0.22

表3 各組犬給藥前后平均動脈壓比較（±s，n＝6）Tab 3 Comparison of mean artery pressure before and after administration in dog（s±s，n＝6）

表3 各組犬給藥前后平均動脈壓比較（±s，n＝6）Tab 3 Comparison of mean artery pressure before and after administration in dog（s±s，n＝6）

組別 平均動脈壓/mmHg溶媒對照組尼可胺低劑量組尼可胺中劑量組尼可胺高劑量組給藥前124.20±6.58 128.29±4.55 124.99±6.78 127.20±3.06給藥后5 min 125.85±6.38 129.05±3.25 129.14±7.28 128.63±2.95給藥后15 min 125.46±6.30 128.41±4.17 129.73±7.16 128.17±2.37給藥后30 min 127.80±5.86 127.97±5.28 128.94±7.61 129.68±3.19給藥后60 min 127.35±7.02 126.96±3.69 129.16±4.54 129.68±2.69給藥后120 min 127.55±8.35 126.64±7.65 128.30±4.58 130.42±6.22

與溶媒對照組比較，尼可胺高、中、低劑量組犬給藥前及給藥后各時段心電圖QT間期、PR間期、ST段偏移幅度、QRS波群時間和心率、心律均無明顯變化（P＞0.05），且其中心電圖PR間期均為0。表明尼可胺對犬心電圖、心率、心律均無明顯影響。各組犬的心電圖指標(biāo)、心率比較見表5、表6、表7、表8。

表4 各組犬給藥前后動脈舒張壓比較（±s，n＝6）Tab 4 Comparison of diastolic artery pressure before and after administration in dog（s±s，n＝6）

表4 各組犬給藥前后動脈舒張壓比較（±s，n＝6）Tab 4 Comparison of diastolic artery pressure before and after administration in dog（s±s，n＝6）

組別 動脈舒張壓/mmHg溶媒對照組尼可胺低劑量組尼可胺中劑量組尼可胺高劑量組給藥前93.03±6.10 97.40±5.06 92.52±8.58 93.65±3.30給藥后5 min 95.22±5.96 98.44±4.26 97.90±9.82 95.38±3.93給藥后15 min 92.91±9.35 97.54±6.96 98.87±8.86 95.07±2.49給藥后30 min 94.88±7.08 97.14±6.29 97.11±12.23 97.89±4.41給藥后60 min 95.70±5.96 94.21±6.13 94.56±9.26 97.66±2.45給藥后120 min 94.29±11.25 92.30±10.06 96.76±4.81 98.01±5.74

表5 各組犬給藥前后心電圖QT間期比較（±s，n＝6）Tab 5 Comparison of ECG QT interval period before and after administration in dogs（±s，n＝6）

表5 各組犬給藥前后心電圖QT間期比較（±s，n＝6）Tab 5 Comparison of ECG QT interval period before and after administration in dogs（±s，n＝6）

組別QT間期/s溶媒對照組尼可胺低劑量組尼可胺中劑量組尼可胺高劑量組給藥前0.182±0.039 0.192±0.029 0.187±0.029 0.162±0.049給藥后5 min 0.183±0.031 0.192±0.029 0.193±0.033 0.162±0.040給藥后15 min 0.183±0.038 0.197±0.030 0.180±0.032 0.167±0.048給藥后30 min 0.197±0.039 0.190±0.030 0.192±0.027 0.158±0.042給藥后60 min 0.182±0.032 0.192±0.034 0.192±0.032 0.173±0.058給藥后120 min 0.192±0.036 0.180±0.038 0.188±0.026 0.170±0.059

表6 各組犬給藥前后心電圖PR間期比較（x±s，n＝6）Tab 6 Comparison of ECG PR interval period before and after administration in dogs（x±s，n＝6）

表7 各組犬給藥前后心電圖QRS波群時間比較（±s，n＝6）Tab 7 Comparison of ECG QRS wave group time before and after administration in dog（s±s，n＝6）

表7 各組犬給藥前后心電圖QRS波群時間比較（±s，n＝6）Tab 7 Comparison of ECG QRS wave group time before and after administration in dog（s±s，n＝6）

組別QRS波群時間/s溶媒對照組尼可胺低劑量組尼可胺中劑量組尼可胺高劑量組給藥前0.043±0.010 0.038±0.007 0.037±0.005 0.038±0.004給藥后5 min 0.042±0.010 0.038±0.004 0.042±0.010 0.037±0.005給藥后15 min 0.043±0.006 0.038±0.004 0.040±0.006 0.037±0.005給藥后30 min 0.043±0.005 0.040±0.011 0.038±0.008 0.035±0.005給藥后60 min 0.042±0.004 0.042±0.010 0.038±0.004 0.037±0.005給藥后120 min 0.042±0.004 0.040±0.011 0.043±0.008 0.035±0.005

表8 各組犬給藥前后心率比較（±s，n＝6）Tab 8 Comparison of heart rate before and after administration in dog（s±s，n＝6）

表8 各組犬給藥前后心率比較（±s，n＝6）Tab 8 Comparison of heart rate before and after administration in dog（s±s，n＝6）

組別溶媒對照組尼可胺低劑量組尼可胺中劑量組尼可胺高劑量組心率（次/min）給藥前190.42±14.92 214.09±32.38 209.58±18.99 219.78±34.85給藥后5 min 191.63±16.44 205.25±37.31 205.34±14.33 201.63±28.03給藥后15 min 197.67±22.90 206.11±26.72 219.55±19.25 209.78±30.34給藥后30 min 191.65±23.04 213.69±44.38 216.70±24.79 220.39±31.83給藥后60 min 210.18±40.02 203.35±29.49 207.32±20.29 207.97±36.36給藥后120 min 201.82±17.85 210.07±32.25 222.02±25.84 216.63±52.35

3.3 犬呼吸系統(tǒng)

與溶媒對照組比較，尼可胺高、中、低劑量組犬給藥前及給藥后各時段呼吸頻率和幅度均無明顯變化（P＞0.05）。表明尼可胺對犬的呼吸系統(tǒng)無明顯影響。各組犬的呼吸頻率和幅度比較見表9、表10。

4 討論

一般藥理是指藥物作用于靶器官之外時，對其他組織和器官的影響。本研究結(jié)果表明，尼可胺1 500 mg·kg－1對小鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)有一定影響，但不顯著；尼可胺在本實驗用藥劑量下對犬心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的生理功能均無明顯影響。提示一次性應(yīng)用較大劑量尼可胺時，對精神、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)無明顯影響。

表9 各組犬給藥前后呼吸頻率比較（±s，n＝6）Tab 9 Comparison of respiratory frequency before and af ter administration in dog（s±s，n＝6）

表9 各組犬給藥前后呼吸頻率比較（±s，n＝6）Tab 9 Comparison of respiratory frequency before and af ter administration in dog（s±s，n＝6）

組別 呼吸頻率（次/min）溶媒對照組尼可胺低劑量組尼可胺中劑量組尼可胺高劑量組給藥前6.67±2.73 7.67±2.25 7.67±1.50 8.00±1.67給藥后5 min 7.17±3.60 7.83±3.12 7.83±2.04 8.00±1.55給藥后15 min 6.83±2.86 8.17±2.40 9.00±2.76 8.83±2.14給藥后30 min 7.00±2.97 8.50±2.74 8.67±1.63 9.33±2.50給藥后60 min 6.50±2.34 8.00±3.03 8.17±2.32 8.33±2.25給藥后120 min 7.00±2.76 8.00±3.95 8.00±1.67 8.83±2.71

表10 各組犬給藥前后呼吸幅度比較（±s，n＝6）Tab 10 Comparison of respiratory depth before and after administration in dog（s±s，n＝6）

表10 各組犬給藥前后呼吸幅度比較（±s，n＝6）Tab 10 Comparison of respiratory depth before and after administration in dog（s±s，n＝6）

組別呼吸幅度溶媒對照組尼可胺低劑量組尼可胺中劑量組尼可胺高劑量組給藥前12.08±3.38 8.95±1.10 10.22±2.94 9.83±3.16給藥后5 min 12.52±4.01 8.98±1.14 11.13±4.97 9.92±3.12給藥后15 min 11.50±2.65 8.73±0.85 11.22±5.24 9.90±3.07給藥后30 min 12.50±3.59 9.07±0.65 10.62±3.33 10.20±3.37給藥后60 min 11.68±2.24 8.70±0.75 11.23±5.21 9.92±3.25給藥后120 min 12.23±3.42 9.10±1.62 10.90±4.31 10.05±3.36

本研究給藥劑量設(shè)置范圍較大，是由于尼可胺的毒性較低、有效范圍廣，故劑量范圍大才能較好地反映尼可胺的特性。

本研究選擇單一性別♂犬是因其生理狀態(tài)比較穩(wěn)定，而♀犬容易受月事影響造成生理狀態(tài)不太穩(wěn)定。

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