卡維地洛治療老年人慢性心力衰竭患者的療效和安全性觀察

李 菲 劉亞平 劉英春

（山東煙臺(tái)市煙臺(tái)山醫(yī)院保健科，山東 煙臺(tái) 264008）

慢性充血性心力衰竭（CHF）是各種心血管疾病的嚴(yán)重階段和最終結(jié)局，隨著社會(huì)的老齡化，心力衰竭的發(fā)生率和病死率逐漸增加，心力衰竭已成為老年人住院的最常見(jiàn)原因[1]。自20世紀(jì)90年代心力衰竭的神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)說(shuō)建立以來(lái)，大量的研究成果證實(shí)了交感神經(jīng)興奮和血管緊張素等內(nèi)分泌因子在心力衰竭進(jìn)展中的作用。基于這一理論，β受體阻滯劑成功地用于慢性充血性心力衰竭的治療，大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果也充分證實(shí)了β受體阻滯劑能顯著改善CHF患者的預(yù)后，并降低病死率[2]。

卡維地洛作為β受體阻滯劑、兼有α受體阻滯作用，可減輕心臟負(fù)荷，改善心功能，其β受體阻滯作用可防止交感神經(jīng)興奮，α受體阻滯作用可擴(kuò)張血管，改善血液動(dòng)力學(xué)。此外，卡維地洛和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑合用可抑制交感神經(jīng)和血管緊張素系統(tǒng)，進(jìn)而有利于心力衰竭病人的預(yù)后[3]。

對(duì)于有獨(dú)特生理病理特點(diǎn)的老年人群，目前尚沒(méi)有針對(duì)老年人服用卡維地洛的安全性及療效研究，本研究通過(guò)觀察卡維地洛干預(yù)治療老年人群中符合紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)的慢性充血性心力衰竭患者的療效、耐受性和安全性。為日后臨床應(yīng)用卡維地洛治療老年人慢性充血性心力衰竭提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 對(duì)象與分組

采集自2007年8月至2010年11月在煙臺(tái)市煙臺(tái)山醫(yī)院保健科住院治療的符合入選標(biāo)準(zhǔn)的慢性充血性心力衰竭患者54例，均先接受常規(guī)治療，如利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、強(qiáng)心苷，必要時(shí)允許合用硝酸酯類，不使用血管擴(kuò)張劑。隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組28例，男21例，女7例，年齡65～91歲，NYHA心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)7例，Ⅲ級(jí)15例，Ⅳ級(jí)6例，基礎(chǔ)?。汗谛牟?0例，高血壓性心臟病5例，擴(kuò)張型心肌病3例，平均心力衰竭病程0.8年；對(duì)照組26例，男18例，女8例，年齡65～86歲，NYHA心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)6例，Ⅲ級(jí)15例，Ⅳ級(jí)5例，基礎(chǔ)?。汗谛牟?8例，高血壓性心臟病6例，擴(kuò)張型心肌病2例，平均心力衰竭病程0.78年。兩組患者年齡、性別、NYHA心功能分級(jí)，心力衰竭病因、心力衰竭病程、伴隨疾病等均無(wú)明顯差異。見(jiàn)表1。

1.1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

①年齡≥65歲；②缺血性心臟病或非缺血性心臟病所致心力衰竭，病史至少3個(gè)月；③心功能NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)，超聲心動(dòng)圖示LVEF≤0.45；④患者知情同意。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①未經(jīng)治療的心臟瓣膜病、限制型或肥厚型心肌病、甲亢性心肌病、急性心肌炎；②心包疾病；③不穩(wěn)定型心絞痛、2個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)心肌梗塞，近期行主動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈旁路轉(zhuǎn)流術(shù)或經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)；④經(jīng)藥物治療或植入除顫器無(wú)法控制的癥狀性室性心律失常、靜息狀態(tài)竇性心率低于50次/分、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、二度和三度房室傳導(dǎo)阻滯（安裝起搏器者除外）；⑤坐位收縮壓低于85mmHg或高血壓未控制（收縮壓＞180或舒張壓＞110mmHg）；⑥阻塞性肺部疾病、I型糖尿??；⑦關(guān)節(jié)炎；⑧周圍血管病；⑨30d內(nèi)曾應(yīng)用其他試驗(yàn)藥品；⑩有α或β受體阻滯劑過(guò)敏史；用下列任何藥物者:單胺氧化酶抑制劑、非雙氫吡啶類鈣拮抗劑、a或β受體阻滯劑、抗心律失常藥物（如索他洛爾、拉貝洛爾、胺碘酮、心律平等）；明顯肝、腎功能受損：轉(zhuǎn)氨酶高于正常上限值的2倍，血清肌醉＞2.5mg/dL或肌酐清除率＜25mL/min。

1.2 給藥方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)組給予初始劑量卡維地洛2.5mg，2次/天，不能耐受初始劑量者退出實(shí)驗(yàn)。卡維地洛由2.5mg，2次/天開(kāi)始，每周劑量倍增一次，直至最大耐受量或目標(biāo)劑量（最大耐受量以臨床癥狀緩解、穩(wěn)定，血壓不低于90/60mmHg，心率不低于50次/分為準(zhǔn)，目標(biāo)劑量為20mg，2次/天），如心力衰竭癥狀加重或出現(xiàn)血壓、心率明顯變化則暫緩增加劑量或適當(dāng)減量，癥狀穩(wěn)定后再逐漸增加。確定最大耐受量后出院繼續(xù)服藥，門診定期隨訪（每周一次），根據(jù)患者的心力衰竭癥狀、血壓和心率調(diào)整利尿劑、ACEI及卡維地洛劑量。對(duì)照組給予心力衰竭常規(guī)治療，癥狀緩解后出院，門診定期隨訪。

1.2.2 隨訪觀察6個(gè)月，記錄治療前、3月末、6個(gè)月末的相應(yīng)指標(biāo)。

1.2.3 卡維地洛為齊魯制藥廠生產(chǎn)，商品名為金絡(luò)，劑型為10mg/片。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效觀察

①心功能評(píng)價(jià):記錄NYHA心功能分級(jí)的變化；②多普勒超聲心動(dòng)圖（美國(guó)惠普公司Image Point HP5500型彩色多普勒超聲診斷儀）：檢測(cè)心臟左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室短軸縮短率（FS）。治療前后由固定醫(yī)師檢測(cè)，每個(gè)參數(shù)均取連續(xù)3個(gè)心動(dòng)周期的平均值；③運(yùn)動(dòng)耐量測(cè)定:走廊內(nèi)選取30m距離，行6min步行試驗(yàn)，記錄6min內(nèi)步行的最大距離。

1.3.2 安全性觀察

包括不良事件發(fā)生率、心電圖及實(shí)驗(yàn)室檢查等。實(shí)驗(yàn)室檢查包括肝、腎功能、空腹血糖、血常規(guī)等。

1.3.3 不良事件

實(shí)驗(yàn)期間發(fā)生的各種不良事件，無(wú)論是否與研究用藥有關(guān)均應(yīng)記錄。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 NYHA心功能分級(jí)變化

實(shí)驗(yàn)組治療前Ⅱ級(jí)7例，Ⅲ級(jí)15例，Ⅳ級(jí)6例，治療6個(gè)月后Ⅰ級(jí)2例，Ⅱ級(jí)13例，Ⅲ級(jí)10例，Ⅳ級(jí)3例;對(duì)照組治療前Ⅱ級(jí)6例，Ⅲ級(jí)15例，Ⅳ級(jí)5例，治療6個(gè)月后Ⅱ級(jí)8例，Ⅲ級(jí)15例，Ⅳ級(jí)3例。兩組均較治療前有顯著性差異（P＜0.05）。

2.2 超聲心動(dòng)圖

見(jiàn)表1、表2。

表1 兩組治療前后超聲心動(dòng)圖左室FS比較（±s）

表1 兩組治療前后超聲心動(dòng)圖左室FS比較（±s）

*P＜0.05 **與治療前比較P＜0.01

組別 治療前 3個(gè)月末 6個(gè)月末實(shí)驗(yàn)組 22.31±5.08 25.16±5.36* 29.10±6.23**對(duì)照組 23.06±7.13 23.49±7.14 24.12±7.22組間P 0.667 0.371 0.018*

表2 兩組治療前后超聲心動(dòng)圖LVEF值比較（±s）

表2 兩組治療前后超聲心動(dòng)圖LVEF值比較（±s）

*P＜0.05 **與同組治療前比較P＜0.01

組別 治療前 3個(gè)月末 6個(gè)月末實(shí)驗(yàn)組 38.32±5.32 44.01±5.46* 48.94±6.87**對(duì)照組 39.22±7.34 41.11±7.24 42.01±6.99*組間P 0.709 0.109 0.02*

2.3 6min步行試驗(yàn)

見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后6min步行試驗(yàn)（米）比較（±s）

表3 兩組治療前后6min步行試驗(yàn)（米）比較（±s）

*P＜0.05 **與同組治療前比較P＜0.01

組別 治療前 3個(gè)月末 6個(gè)月末實(shí)驗(yàn)組 353.19±60.22 383.43±64.23* 403.41±66.76**對(duì)照組 343.67±55.65 351.84±56.12 359.09±59.26 *組間P 0.636 0.08 0.023*

2.4 劑量分布及耐受性

卡維地洛最大耐受劑量為2.5mg，2次/天（即5mg/天）者3例（13%）；7.5mg，2次/天者12例（52.2%）；15mg，2次/天者8例（34.8%），無(wú)1例達(dá)到目標(biāo)劑量。

2.5 不良反應(yīng)

實(shí)驗(yàn)組7例（25%）發(fā)生了不良反應(yīng)，主要為輕度頭暈、乏力，能耐受，堅(jiān)持用藥后癥狀逐漸消失；2例（7%）病情加重，其中1例經(jīng)加強(qiáng)常規(guī)治療后好轉(zhuǎn)；6例（21%）發(fā)生體位性低血壓或心率低于50次/分，適當(dāng)減量后好轉(zhuǎn)。對(duì)照組6例（23%）發(fā)生頭暈乏力，3例（12%）發(fā)生低血壓，經(jīng)處理后好轉(zhuǎn);2例（8%）心力衰竭癥狀加重，經(jīng)加強(qiáng)治療仍無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組治療前后肝、腎功能均無(wú)嚴(yán)重?fù)p害，空腹血糖、白細(xì)胞、血小板均無(wú)顯著性變化，兩組間各項(xiàng)指標(biāo)變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 討 論

越來(lái)越多的證據(jù)表明心力衰竭主要是心室重構(gòu)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過(guò)度激活，包括交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system SNS）、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin angiotensin aldosterone system RAAS）和內(nèi)皮系統(tǒng)，中心環(huán)節(jié)為心室重構(gòu)[4]。β受體阻滯劑用于心力衰竭的治療就是基于心力衰竭的神經(jīng)-內(nèi)分泌理論。新型非選擇性β腎上腺素能受體阻滯劑卡維地洛同時(shí)也是一種具有多種生物活性的神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明卡維地洛在低濃度時(shí)是起β1和α1阻滯劑作用，高濃度（血藥濃度≥1μmol/L）時(shí)是起鈣通道阻滯劑的作用[5]，在常規(guī)劑量下卡維地洛同時(shí)全面阻斷α1，β1，β2受體，此外卡維地洛缺乏明顯的逆轉(zhuǎn)激動(dòng)和具有血管擴(kuò)張性，非但不產(chǎn)生過(guò)度的心肌抑制，還可代償心肌功能。

美國(guó)卡維地洛試驗(yàn)（USCP）[6]是Packer MP主持的最早進(jìn)行的觀察β受體阻滯劑對(duì)生存率的影響的臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)卡維地洛對(duì)心力衰竭患者生存率的影響，包括四項(xiàng)設(shè)計(jì)方案相似而觀察終點(diǎn)不同的試驗(yàn)?？偣灿?094例患者分為安慰組398例，卡維地洛組696組，選擇心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)、左室射血分?jǐn)?shù)≤35%的慢性穩(wěn)定性心力衰竭患者，結(jié)果顯示，安慰組31例死亡，卡維地洛組22例死亡，卡維地洛的病死率降低了65%，尤其是進(jìn)行性心力衰竭的危險(xiǎn)性及猝死的危險(xiǎn)性大幅度降低，治療期間卡維地洛使因心血管疾病住院的危險(xiǎn)度降低27%，其中的MOCHA試驗(yàn)表明，心力衰竭患者病死率住院率的降低、左室功能的改善呈劑量依賴性。

本研究結(jié)果顯示，卡維地洛治療6個(gè)月后，左室FS較治療前顯著增加，心臟的形狀逐漸恢復(fù)正常，出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的征象。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明卡維地洛可減少大鼠已肥厚的左室壁的厚度，同時(shí)能顯著減輕中等直徑血管的阻力，并且具有抑制平滑肌細(xì)胞增殖、移行的作用，從而抑制逆轉(zhuǎn)損傷后的血管重構(gòu)[7]。LVEF較治療前和對(duì)照組有顯著增加，心室有效射血量增加，從而在左室射血分?jǐn)?shù)增加的基礎(chǔ)上更進(jìn)一步提高心功能，有效緩解體循環(huán)和肺淤血狀況，改善心力衰竭癥狀。實(shí)驗(yàn)組患者的6分鐘步行距離在服用卡維地洛6個(gè)月后較治療前有顯著增加，并較對(duì)照組有顯著性差異，明顯提高了慢性心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量。這與其具有較強(qiáng)的β阻滯作用，對(duì)抗心力衰竭時(shí)循環(huán)兒茶酚胺增高和心肌細(xì)胞鈣超載荷對(duì)心肌的損害，擴(kuò)張血管作用，減輕心臟前后負(fù)荷，降低心肌能量消耗和抗氧化作用[8]有關(guān)。Milton Packer等[9]也發(fā)現(xiàn)在劑量相似的情況下卡維地洛長(zhǎng)期治療對(duì)左室射血分?jǐn)?shù)的提高顯著大于美托洛爾，提示β2受體阻滯作用可能在改善心力衰竭患者生存率及左室功能方面起更重要的作用。

本試驗(yàn)中，無(wú)一老年患者能夠耐受卡維地洛的目標(biāo)劑量，推測(cè)可能與老年人對(duì)β受體阻滯劑的耐受性降低有關(guān)。實(shí)驗(yàn)顯示卡維地洛不良反應(yīng)少而輕，實(shí)驗(yàn)組有7例患者出現(xiàn)頭暈、乏力，多出現(xiàn)于劑量遞增時(shí)，一般無(wú)須調(diào)整劑量，持續(xù)用藥后癥狀可減輕或消失，個(gè)別情況較重可適當(dāng)減量，這可能與人體初期適應(yīng)性有關(guān)。在國(guó)外多個(gè)中心試驗(yàn)中[10]，卡維地洛的使用劑量達(dá)到50～100mg/d，在加用常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，取得較滿意的療效。國(guó)人CHF患者的最佳治療劑量仍有待于進(jìn)一步的臨床研究加以界定。

卡維地洛具有血管擴(kuò)張活性，該藥對(duì)正常心率影響不大，但較易發(fā)生首劑體位性低血壓，尤其是同時(shí)應(yīng)用利尿劑時(shí)，過(guò)度利尿造成血容量不足，有增加體位性低血壓發(fā)生的可能[11]。本實(shí)驗(yàn)組有6例患者出現(xiàn)體位性低血壓，在適當(dāng)減量后好轉(zhuǎn)。故在臨床治療中必須注意起始治療前和治療期間患者體重恒定，已無(wú)明顯的體液滁留，利尿劑已維持在最合適量。否則，患者體液不足，易于產(chǎn)生低血壓，有體液潴留，則增加心力衰竭惡化的危險(xiǎn)。本研究的結(jié)果與國(guó)外相關(guān)研究結(jié)果類似[12]，卡維地洛對(duì)老年人的肝功、腎功、空腹血糖及血液系統(tǒng)無(wú)顯著影響。

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