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    鹽酸曲美他嗪緩釋片的處方工藝篩選

    2012-11-11 07:54:24
    關(guān)鍵詞:磷酸氫鈣壓片溶出度

    李 林

    湖北省襄陽(yáng)市中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部,湖北襄陽(yáng) 441000

    鹽酸曲美他嗪緩釋片的處方工藝篩選

    李 林

    湖北省襄陽(yáng)市中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部,湖北襄陽(yáng) 441000

    目的 篩選鹽酸曲美他嗪緩釋片的處方工藝。 方法 比較干法制粒、粉末直壓和濕法制粒3種不同制備方法以及黏合劑的種類(lèi)和用量,并對(duì)處方進(jìn)行優(yōu)化。結(jié)果 濕法制粒效果好,黏合劑選用PVPK30,優(yōu)化后的處方選用處方五。結(jié)論 優(yōu)化的處方在篩選的工藝條件下與市售產(chǎn)品溶出行為一致,可用于臨床患者。

    鹽酸曲美他嗪;緩釋片;處方工藝篩選

    心絞痛是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┲休^為常見(jiàn)的類(lèi)型,是冠心病的一個(gè)重要臨床癥狀。其發(fā)生原因一般認(rèn)為是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起管腔狹窄,心肌血液供應(yīng)不足,造成心肌需氧與供氧質(zhì)檢的平衡失調(diào)。心絞痛的傳統(tǒng)治療藥物主要有硝酸酯類(lèi)、β-受體阻滯劑及鈣離子拮抗劑。新一類(lèi)代謝性藥物以曲美他嗪(Trimetazidine-Vasorel,TMZ)為代表,在國(guó)外已證實(shí)可在心肌細(xì)胞水平抗缺血而不產(chǎn)生血流動(dòng)力學(xué)影響。曲美他嗪的作用機(jī)制是通過(guò)保護(hù)細(xì)胞在缺氧或缺血情況下的能量代謝,阻止細(xì)胞內(nèi)ATP水平的下降,從而保證離子泵的正常功能和透膜鈉-鉀流的正常運(yùn)轉(zhuǎn),維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[1-2]。鹽酸曲美他嗪不影響冠脈血流,無(wú)腎上腺素β2受體阻滯劑減弱心肌力等作用,無(wú)硝酸酯類(lèi)的不良反應(yīng),安全可靠,耐受性好,可單獨(dú)作為心絞痛的一線治療藥物[3-4]。

    目前臨床上常用的曲美他嗪制劑為普通片,患者每天通常需服藥3次,服用不方便,血漿濃度波動(dòng)大,不能確保藥物保持療效和避免外周血管擴(kuò)張的不良反應(yīng)。緩釋制劑給藥間隔時(shí)間較普通制劑長(zhǎng),能提高用藥的安全性、有效性及患者的依從性,國(guó)內(nèi)目前尚未有鹽酸曲美他嗪緩釋片制劑工藝的報(bào)道。本研究將鹽酸曲美他嗪制成緩釋片,比較了干法制粒、粉末直壓和濕法制粒3種不同制備方法,以及黏合劑的種類(lèi)與用量,篩選其工藝條件,并對(duì)處方進(jìn)行了優(yōu)化。

    1 儀器與試藥

    LGJ-160型干法制粒機(jī)(寧波華拳機(jī)械有限公司),HSL2-6型濕法混合制粒機(jī)(北京航空制造工程研究所)。電熱干燥箱(FDX5059301016),F(xiàn)930G0T-C多功能藥用試驗(yàn)機(jī)(上海辰環(huán)機(jī)械制造有限公司),脆碎度檢測(cè)儀(FT-2000AE,天津市天大天發(fā)科技有限公司),智能硬度測(cè)定儀(YD-20,天津市天大天發(fā)科技有限公司),旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(ZP-19A,北京國(guó)藥龍立科技有限公司),包衣機(jī)(BX4-00,江蘇金屬制品廠),溶出儀(ZRS-8G,天津市天大天發(fā)科技有限公司),紫外分析儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 考察因素與指標(biāo)

    根據(jù)所制得顆粒的流動(dòng)性、壓片情況、片子質(zhì)量以及最終成品與市售品的溶出曲線的對(duì)比,篩選該品種的處方工藝。

    2.2 干法制粒、粉末直壓與濕法制粒的比較

    根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[5]和緩釋骨架常用的輔料,本研究初步擬定了一個(gè)處方(1 000片):鹽酸曲美他嗪35 g,磷酸氫鈣85 g,羥丙甲纖維素(型號(hào):K4M)80 g,二氧化硅2 g,硬脂酸鎂2 g。

    干法制粒:設(shè)置送料螺桿轉(zhuǎn)速為18 r/min,擠壓輪轉(zhuǎn)速14 r/min,擠壓輪壓力3.5 MPa。將鹽酸曲美他嗪、磷酸氫鈣、羥丙甲纖維素(K4M)混合均勻,經(jīng)干法制粒機(jī)制粒后,加入二氧化硅、硬脂酸鎂混合,壓片。

    直接壓片:將原輔料均過(guò)60目篩后,混合均勻直接壓片。

    濕法制粒:設(shè)置濕法制粒機(jī)的攪拌速度為500 r/min,將鹽酸曲美他嗪、磷酸氫鈣、羥丙甲纖維素(K4M)置于濕法制粒機(jī)中混合3 min,加入一定量60℃的純化水,制粒,過(guò)18目篩,擠粒,并于55℃烘箱中烘3 h,使得水分達(dá)到1%~3%,并過(guò)24目篩,整粒,壓片。

    采用3種制粒方法所制得顆粒及壓片效果,見(jiàn)表1。

    由表1結(jié)果可見(jiàn),干法制粒根據(jù)壓片情況判定該法容易裂片,而直壓法制得的顆粒流動(dòng)性差,不易壓片,最終筆者選擇了濕法制粒。

    表1 3種制粒方法的結(jié)果比較

    表2 粘合劑的篩選

    表3 鹽酸曲美他嗪緩釋片處方優(yōu)化

    2.3 濕法制粒處方的初步篩選

    對(duì)照藥品:鹽酸曲美他嗪(Trimetazidine hydrochloride,商品名“萬(wàn)爽力”),由法國(guó)施維雅藥廠生產(chǎn),批號(hào):887184。

    自制樣品:根據(jù)初步擬定的處方,重新篩選黏合劑的種類(lèi),設(shè)計(jì)了3個(gè)處方,根據(jù)片子性能以及包衣溶出度的考察結(jié)果,最后選用PVPK30作為黏合劑。見(jiàn)表2。

    釋放度的測(cè)定方法:參考鹽酸曲美他嗪的進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20020188中的方法,具體為取本品,照釋放度測(cè)定法(《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄ⅩD第一法),采用溶出度測(cè)定法第二法的裝置,以0.05 moL/L、pH值為6.8的磷酸鹽緩沖液(稱取磷酸二氫鉀27.22 g和氫氧化鈉3.584 g,加水溶解并用水稀釋至4 L,并用85%磷酸或1 moL/L的氫氧化鈉調(diào)pH至6.8左右)500 mL為溶劑,轉(zhuǎn)速 50 r/min,依法操作,在1、2、8 h取10 mL溶液濾過(guò),并及時(shí)補(bǔ)充10 mL,取續(xù)濾液作為供試品溶液。另取鹽酸曲美他嗪對(duì)照品,用釋放介質(zhì)溶液溶解并稀釋成約70 μg/mL,作為對(duì)照品溶液。用紫外分光光度法在232 nm處測(cè)定吸光度,再計(jì)算每片在不同時(shí)間的釋放量,每片應(yīng)在1、2、8 h的釋放量分別為 25%~45%、43%~63%和80%以上。

    2.4 鹽酸曲美他嗪緩釋片處方的優(yōu)化

    根據(jù)溶出度的初步篩選,筆者最終選擇用PVPK30作為黏合劑,但是上述處方所制得包衣片與市售樣品進(jìn)行比較,溶出度的相似因子f未能達(dá)到50%以上,因此為了改良處方,筆者又進(jìn)行了以下試驗(yàn)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案見(jiàn)表3。

    根據(jù)溶出度的范圍以及最后與市售品的接近程度,筆者選定處方五作為優(yōu)化后的處方,即鹽酸曲美他嗪35 g,磷酸氫鈣 80 g,HPMC-K4M 75 g,8%PVPK30 70 g,二氧化硅 2 g,硬脂酸鎂2 g。用相似因子計(jì)算軟件算出處方五與市售品的f=74.72,即在f=50~100范圍之內(nèi),說(shuō)明處方五與市售品在pH值為6.8的磷酸鹽緩沖液的溶出行為一致。

    3 討論

    為了使給藥間隔時(shí)間較普通制劑有所延長(zhǎng),提高用藥的安全性、有效性及患者的依從性,筆者將鹽酸曲美他嗪處方制成緩釋片,通過(guò)控制血漿藥物水平和降低給藥頻率來(lái)實(shí)現(xiàn),結(jié)果表明該法給藥方便,作用持久,療效穩(wěn)定,毒副作用小,且與市售品溶出行為一致,可滿足臨床患者需求。

    [1]何阿妮.鹽酸曲美他嗪治療缺血性心肌病心力衰竭臨床療效觀察[J].山西醫(yī)藥雜志,2010,39(5):468-469.

    [2]李蒙.鹽酸曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效觀察[J].臨床合理用藥,2009,2(12):51.

    [3]張海燕,張愛(ài)榮,白斌艷,等.鹽酸曲美他嗪膠囊生物等效性研究[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2009,40(6):519-521.

    [4]李玲珺,馬鵬程,曹玉萍,等.鹽酸曲美他嗪健康人中的藥動(dòng)學(xué)和生物等效性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)藥師,2009,12(2):156-159.

    [5]貝慶生.口服控制釋放的曲美他嗪藥物組合物:中國(guó),CN1931143A[P].2007-03-21.

    Screening of formulation and technology of Trimetazidine hydrochloride Sustained-release Tablets

    LI Lin
    Department of Pharmacy,Chinese Medicine Hospital of Xiangyang City,Hubei Province,Xiangyang 441000,China

    Objective To screen of formulation and technology of Trimetazidine hydrochloride Sustained-release Tablets.Methods Three different preparation methods as dry granulation,compression and wet granulation were compared.Types and dosage of cement were tested,and the formulation was optimized.Results The effect of wet granulation was good.Adhesive PVPK30 was chosen,and the optimized formulation was prescription five.Conclusion The dissolution behavior of the optimized prescription in the process of chosen conditions is consistent with that of the market product.The optimized formulation can be used in clinic.

    Trimetazidine hydrochloride;Sustained-release Tablets;Screening of formulation and technology

    R914.5

    A

    1673-7210(2012)02(c)-0099-02

    李林(1974-),女,漢族,本科,主管藥師,主要從事藥學(xué)工作。

    2011-11-25 本文編輯:衛(wèi) 軻)

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