女性圍絕經(jīng)期健康大講堂（之八）

文◎劉曉霞

雌二醇才是機體真正需要的雌激素——對教科書雌激素分類的異議

更年期女性缺乏的雌激素是雌二醇

圍絕經(jīng)期的研究與討論是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一個重要突破——揭示了圍絕經(jīng)期綜合征是由于激素缺乏引起的，是可以治療和預(yù)防的。更重要的意義還在于預(yù)防絕經(jīng)后約10～15年出現(xiàn)的骨質(zhì)疏松、心腦血管病、老年性癡呆、癌癥等這些嚴重影響老年人生活質(zhì)量及加重家庭和社會負擔的遠期并發(fā)癥。

雌激素主要來源于卵泡內(nèi)膜細胞和卵泡顆粒細胞。在卵泡發(fā)育過程中，先經(jīng)LH刺激卵泡內(nèi)膜分泌睪酮，再經(jīng)顆粒細胞在FSH刺激下轉(zhuǎn)化為雌二醇，即“雙細胞雙促性素作用模式”。此外腎上腺皮質(zhì)、胎盤和雄性動物睪丸也有分泌。這里雌激素的定義是雌二醇，是生育期女性的起作用的雌激素，40-400pg/ml的波浪式的周期性變化賦予女性生育能力，懷孕時達2000pg/ml；其一定的基礎(chǔ)分泌（50pg/ml）維持各組織細胞正常的新陳代謝和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；更年期女性急劇減少和缺乏的雌激素也是雌二醇（0-20pg/ml）；那為什么女性幾十年來補充的雌激素不是缺乏的雌二醇，而是孕馬雌酮（倍美力，也叫結(jié)合雌激素）呢？這是因為口服雌二醇不能利用（90%被胃酸、腸道微生物分解，吸收的10%在肝臟轉(zhuǎn)化為雌酮），80年前偶然發(fā)現(xiàn)孕馬尿中提取的雌酮因為有10%的雌二醇活性，口服能緩解婦女潮熱、出汗等更年期綜合征而受到追捧，久而久之就成了雌激素的代名詞。實際上卵巢分泌的和更年期女性缺乏的是雌二醇不是雌酮，雌二醇才是女性一生都離不開的激素。

雌激素分類——來自教科書的誤導(dǎo)

幾乎所有教科書都把雌二醇及其代謝產(chǎn)物雌酮、雌三醇，甚至進一步的代謝產(chǎn)物雌酚酮因為有少許雌激素活性也叫做雌激素，都歸類為天然雌激素，讓人們覺得如果主要雌激素雌二醇補不進去，退而求其次地補充雌酮和雌三醇能達到補充雌激素的目的也可以，但實際上不可以，這些代謝產(chǎn)物是不能代替雌二醇的，原因討論如下。

從生理學(xué)的角度來看，這種缺雌二醇補雌酮的做法是違背生理的：血清雌二醇與雌酮的比例在生育期婦女中為2∶1（雌酮主要是雌二醇的代謝產(chǎn)物，主要經(jīng)過腎臟排泄，是不起任何生理作用的代謝垃圾），而在絕經(jīng)后婦女中為1∶2 ，而這種失調(diào)期，正是人的機體頻繁出現(xiàn)問題（乳腺增生和乳腺癌、子宮肌瘤）的時期；補充雌酮，無異于加重這種比例失調(diào)，加重身體的問題。有研究證明，絕經(jīng)后婦女兩者的異常比值可能是造成乳腺增生、子宮肌瘤，增加冠心病和乳腺癌風險的因素。生理學(xué)告訴我們：身體缺乏的和應(yīng)該補充的是雌二醇。正確的做法就是模擬或復(fù)制生理，提高雌二醇的水平，降低雌酮的水平，使二者的比例趨于正常的生理平衡。

兩種雌激素的代謝結(jié)局：雌二醇在機體內(nèi)約有80%經(jīng)17β脫氫酶（HSD）氧化為雌酮（E1，15%）和硫酸雌酮（E1S，65%，經(jīng)腎臟排出），20%代謝為雌三醇、硫酸雌二醇、二羥基雌二醇。換句話說，在生育期人的機體是不需要雌酮的，一是因為雌二醇濃度高，二是因為其活性是雌酮的10倍，雌酮只是其氧化代謝產(chǎn)物，雖然存在于機體，但它是機體要排除的垃圾，而人體把這些身體已經(jīng)過腎臟廢棄、從尿中排泄掉的垃圾重新收集起來，廢物利用做成藥物，強行讓身體長期接受，非常不符合生理就可能造成問題。雌酮的危害：進一步代謝成致癌物：兒茶酚雌激素，部分為致癌物質(zhì)； 進一步代謝為醌類自由基；上述兩者都與蛋白質(zhì)和核酸結(jié)合導(dǎo)致細胞損傷和誘發(fā)癌癥；自由基加速機體老化、損傷機體的三大抗凝系統(tǒng)導(dǎo)致血栓；代謝速率越快，細胞損傷作用和致癌性越強，雌酮代謝速率比雌二醇快10倍（不同雌激素活性不同的主要原因是雌激素受體復(fù)合物占據(jù)細胞核的時間不同），使有害代謝廢物在組織堆積，會產(chǎn)生嚴重副作用。

長期以來，教科書把雌二醇、雌酮、雌三醇都歸類為天然雌激素，給臨床造成誤會：既然都是天然的，補哪一種都可以。但事實上對身體內(nèi)存在的天然物質(zhì)還應(yīng)分有用和無用的，就像尿素是機體蛋白質(zhì)的代謝產(chǎn)物，一度存在血中也是天然或生理的，但屬于無用的垃圾，經(jīng)過腎臟被排泄了，我們不能再“補”給身體一樣。被氧化的代謝產(chǎn)物怎能和原型雌二醇相比？！其實真正的雌激素就是雌二醇，其他兩個代謝產(chǎn)物都不能叫雌激素，或者叫雌激素代謝產(chǎn)物才能正本清源。

更年期——雌酮取代了好雌激素雌二醇：更年期來了，隨著雌二醇的嚴重缺乏，F(xiàn)SH升高，芳香化酶活性增強，增加了周圍脂肪和肌肉組織雄烯二酮向雌酮的轉(zhuǎn)化，所以雌酮下降不明顯，發(fā)生了雌二醇和雌酮比例的倒置。這似乎是機體的一種代償，但這種代償并不能挽回機體缺乏雌激素的命運，相反如果轉(zhuǎn)化越多，特別是肥胖個體轉(zhuǎn)化率越高，發(fā)生乳腺癌的幾率越多。那是因為此時雌二醇缺乏了，雌酮就和雌激素受體結(jié)合，但活性低，和雌激素受體結(jié)合的時間短，需要雌酮的量就多，造成其代謝垃圾“雌毒”大量堆積在組織產(chǎn)生刺激作用（增生），其進一步的代謝產(chǎn)物具有致癌性，所以造成乳腺癌風險增加。

關(guān)于雌酮和雌二醇之間可互相轉(zhuǎn)化的爭論：一些書籍論及雌酮和雌二醇之間可互相轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致醫(yī)生認為補充雌酮不是也相當于補充了雌二醇嗎？雖然研究證明，二者之間雖然可以互相轉(zhuǎn)化，但是為什么要轉(zhuǎn)化呢？轉(zhuǎn)化條件呢？轉(zhuǎn)化率呢？這些都沒有專著詳細闡述。筆者對此的疑問是：第一：既然是雌激素之一，有雌激素的活性，就能和受體結(jié)合，沒有必要非經(jīng)過轉(zhuǎn)化才起作用；其二：雌二醇氧化為雌酮容易，但雌酮還原為雌二醇比較難，需要類固醇還原酶的水平、活性、還需要能提供電子的抗氧化劑，在這個自由基以前所未有的速度制造出來，氧化應(yīng)激幾乎普遍存在的更年期女性，這些條件都不是很足夠，據(jù)研究顯示，此轉(zhuǎn)化率不到5%。有些中藥含大量的抗氧劑，有一定緩解更年期綜合征的作用，可能與其能促進部分雌酮向雌二醇轉(zhuǎn)化有關(guān)，但是不能根本解決雌激素缺乏的問題。

新的國際絕經(jīng)學(xué)會指南已經(jīng)明確指出：不同類型HRT及其具體治療方案之間存在著差別，它們不一定會產(chǎn)生同樣問題、對代謝產(chǎn)生同樣影響，因此對于HRT不能一概而論或簡單歸為一類；理想情況下，每種HRT治療藥物（激素制劑）均應(yīng)有詳細而充分的數(shù)據(jù)資料；由于不同藥物的效價、合成及組分、以及給藥方法之間可能存在差異，因此不能將一種產(chǎn)品的試驗結(jié)果簡單推論至其他產(chǎn)品。在此，已經(jīng)揭示補充雌二醇與補充雌酮可能是完全不同的結(jié)局。

雌酮——壞雌激素

早在1993年，H.Leon Bradlow， M.D和美國Strang-Cornell癌癥中心及其他杰出的研究者都發(fā)現(xiàn)雌酮的代謝產(chǎn)物之一——16-羥雌酮是促進細胞增生和增值，甚至引起激素反應(yīng)組織的癌變的“壞雌激素”；國內(nèi)權(quán)威專家也提到乳腺癌目前已上升到婦女惡性腫瘤第一位，發(fā)病率為45～50歲較高，絕經(jīng)后發(fā)病率上升，可能與年老雌酮含量提高有關(guān)；多年來致力于婦科領(lǐng)域研究的DianeF·Merritt博士，2001年12月從剛剛摘除的子宮肌瘤活撿取樣中發(fā)現(xiàn)，在瘤體中不規(guī)則分布著大量類雌激素代謝垃圾——雌酮物質(zhì)，這令DianeF·Merritt博士很意外。隨即他又對50名乳房腫塊、卵巢囊腫、子宮肌瘤患者的切除物進行分析，結(jié)果驚人的一致，即都發(fā)現(xiàn)了這種物質(zhì)。進一步實驗證實：這種物質(zhì)是激素代謝垃圾雌酮與大量沉積毒素的聚集體，在體內(nèi)生成后不斷“流竄”，刺激腺體、血液、骨骼、器官，導(dǎo)致細胞增生、腫大甚至產(chǎn)生細胞變異、癌變，這是目前發(fā)現(xiàn)的對女性身體傷害最大的沉積毒素，被命名為“雌毒”。美國神經(jīng)骨科博士，營養(yǎng)學(xué)學(xué)士，美國執(zhí)業(yè)醫(yī)師，美國抗衰老醫(yī)學(xué)協(xié)會會員黃穎2009年在中國做有關(guān)荷爾蒙與疾病的講學(xué)中直言，雌酮為“壞”雌激素；美國生殖內(nèi)分泌專家舒瓦茲貝恩大夫：當妊娠雌酮第一次在市場上出現(xiàn)時，它僅僅用于短期內(nèi)治療潮熱，但是后來它的用途被擴大了（我想補充一點，這是在沒有任何研究結(jié)果的情況下），被應(yīng)用于荷爾蒙替代療法中，長期治療各種更年期癥狀。我認為在更年期后，任何一種荷爾蒙替代療法都應(yīng)該使人免于患心臟病，但妊娠雌酮就沒有這樣的作用。大多數(shù)內(nèi)分泌醫(yī)生用緩解癥狀的方法來治療更年期。他們認為只要婦女不再出現(xiàn)潮熱現(xiàn)象，就是使用了正確的治療方法，但事實并非如此。不同雌激素的效價、代謝及給藥途徑之間的嚴重差異引起了國際學(xué)術(shù)界的重視。最近國際上多項臨床研究也證實口服雌酮（結(jié)合雌激素）刺激乳腺增生和原癌基因表達，而經(jīng)皮雌二醇就沒有這些副作用。

孕馬雌酮的大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)研究

國際大規(guī)模臨床驗證HERS（美國20個中心2763例絕經(jīng)期婦女參加）：2000年將作為HERS-II期試驗的結(jié)果發(fā)表在JAMA雜志上，口服雌酮（孕馬尿中提?。瑫l(fā)心腦血管病急性發(fā)作，未見可以阻止骨質(zhì)疏松所引起的骨折，而且，不少受試對象尿失禁癥狀反而加重，靜脈血栓栓塞性疾病發(fā)生率增加大約3倍，膽道手術(shù)率亦增加。

美國NIH組織的WHI大規(guī)模臨床驗證（27348例）：口服雌酮（孕馬尿中提?。┦谷橄俳櫚┍阮A(yù)先設(shè)定的風險范圍高出了26%；腦卒中、肺栓塞、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸/直腸癌、股骨頸骨折以及意外死亡其風險也都增加達15%。靜脈血栓栓塞性疾病增加110%，腦卒中增加41%，冠心病增加29%，乳腺癌增加26%以及膽道手術(shù)增加48%。試驗被迫中止。

2007年4月19日，Lancet在線提前發(fā)表了“百萬婦女研究”（MWS）的最新結(jié)果，研究表明，激素(雌酮)補充治療（HRT）可增加婦女患卵巢癌的風險；服用類固醇Livial(tibolone，替勃龍)的停經(jīng)期后婦女發(fā)展乳腺癌的風險比非用者高45%，而服用僅含雌激素的HRT(激素替代治療)風險增加30%；服用雌激素-孕激素復(fù)方HRT的婦女乳腺癌風險明顯升高2倍。

如果把身體已經(jīng)排出的被科學(xué)家命名為“雌毒”的硫酸雌酮再補進身體，其進一步的代謝產(chǎn)物具有致癌性和氧化性，這是孕馬雌酮其在這些大規(guī)模的臨床驗證中經(jīng)不起考驗的根本原因。澳大利亞亨利王子醫(yī)院榮休院長、著名內(nèi)分泌專家亨利·伯格（Henry·Burger）尖銳而形象地對WHI研究發(fā)起了抨擊，認為“這是一項在錯誤的時間、針對錯誤的對象、使用錯誤的藥物的錯誤的研究”。但是在筆者看來，WHI的研究結(jié)果不是說明真正的雌激素（雌二醇）不好，而是說明用孕馬的雌激素代謝垃圾雌酮用于人類雌激素的補充治療不是一種好方法。

高雌酮，低雌二醇是現(xiàn)代生活方式病

現(xiàn)代女性35歲以上普遍雌二醇不足，有的甚至20多歲就缺乏，分析原因為，污染：各種食物、空氣、水和電磁波等的污染損傷卵巢細胞；自由基：社會進入全民飽食時代，食物的極大豐富，攝入過多高熱量及垃圾食物，大量攝入使自由基產(chǎn)生增多；抽煙、大量應(yīng)酬喝酒等使敏感的卵巢細胞受損；電腦族久坐、緊閉的車門、房門等使卵巢細胞缺血、缺氧，加重卵巢受損；飲食單一營養(yǎng)微量元素和植物營養(yǎng)素（抗氧化劑）缺乏等使敏感受損卵巢細胞難以修復(fù)，不適當?shù)倪\動和饑餓減肥使卵巢細胞雪上加霜；HPO軸受損：緊張、壓力、熬夜、軍訓(xùn)、劇烈運動、營養(yǎng)不均衡等使產(chǎn)生類固醇激素的HPO軸受損；身體應(yīng)急對皮質(zhì)素需求大大增加，性激素終末產(chǎn)物雌二醇通路衰竭，雌二醇產(chǎn)生減少等；過度節(jié)食：雌二醇合成的原料膽固醇缺乏；這些原因直接引起卵巢分泌的雌二醇減少，促使性腺激素增加，芳香化酶活性增加，加快外周脂肪及肌肉等組織雄激素向雌酮轉(zhuǎn)化；而由于自由基的增加不僅使得雌酮很難還原為雌二醇，甚至睪酮也在女性體內(nèi)堆積，難于還原為雌二醇，這也是現(xiàn)代女性PCOS（高雌酮、高雄）發(fā)病明顯增多的原因之一。

雌酮大量存在于哺乳動物的脂肪、肌肉、乳汁和尿液中，食物的極其豐富使得人們有機會大量攝入這些肉制品和奶制品，可能增加壞雌激素雌酮引起子宮肌瘤和乳腺增生等。環(huán)境中污染的雌激素也主要是壞雌激素雌酮，雌二醇從體內(nèi)直接排出的很少，即便是少量排出，也很容易被空氣氧化為雌酮。

因此，35歲以上的女性適當補充經(jīng)皮雌二醇，提高血中雌二醇的水平有助于降低雌酮，最主要使雌酮不起作用而從身體排泄，防治其引起乳腺增生，子宮肌瘤等，還有抗衰老，延緩更年期到來的保健作用。補充的方法和更年期不一樣：在月經(jīng)第3～5天開始補充，用10～12天經(jīng)皮雌二醇即可，目的給力主卵泡的發(fā)育成熟及雌二醇達到200pg/ml及誘導(dǎo)LH排卵峰的正常形成促使排卵成功并形成黃體，使孕激素也能正常分泌，減少了低孕酮及月經(jīng)紊亂及更年期功血的發(fā)生率。

雌二醇可提高更年期女性血中雌二醇的濃度

馬尿雌酮因為副作用大，被使用者畏懼以后，人們試圖通過大劑量口服微粉化的雌二醇或者戊酸雌二醇增加血中雌二醇的濃度，但是，所有口服雌激素無論是天然還是合成的藥物，經(jīng)過肝臟首過效應(yīng)后都大大增加雌酮（被科學(xué)家命名為“雌毒”）濃度，5倍于雌二醇濃度。后來的研究發(fā)現(xiàn)，像雌二醇這樣奇特的脂溶性類固醇小分子物質(zhì)，是細胞內(nèi)受體激素，自由進出細胞，非常容易經(jīng)皮吸收，是所有藥物中最容易經(jīng)過皮膚吸收者，這真是女性的福音。經(jīng)過皮膚吸收的雌二醇，不受首過效應(yīng)支配，直接補充身體需要的雌二醇，沒有血栓和乳腺腫瘤等風險。研究表明：經(jīng)皮補充苯甲酸雌二醇軟膏提升血中雌二醇的效率是口服戊酸雌二醇的10倍，而且體內(nèi)沒有雌酮等代謝垃圾的堆積。雌二醇的基礎(chǔ)研究顯示有抗氧化、抗炎、抗血栓、抗癌等廣泛的生理作用。

絕經(jīng)期婦女激素治療給藥途徑是目前研究熱點，其中經(jīng)皮雌二醇補充是未來的趨勢，在美國補充雌激素的女性中70%采用經(jīng)皮乳膏或貼劑補充雌二醇。

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人體需要的雌激素就是雌二醇，雌酮和雌三醇都不是女性真正需要的好雌激素，是雌激素雌二醇的代謝產(chǎn)物，是機體拋棄和無用的垃圾。更年期女性缺乏和真正需要的雌激素也是雌二醇！補雌二醇和補雌酮有天壤之別，因為其作用、活性、代謝結(jié)局完全不一樣而導(dǎo)致最后的效果可能完全不同。雌酮因為活性低，代謝垃圾多，有一定的致病性（FDA列為致癌物質(zhì)，科學(xué)家稱“雌毒”），應(yīng)避免補充，避免口服雌激素增加雌酮。兩種激素的差異已引起國外學(xué)者的重視。而國內(nèi)在這方面的研究甚少，多年大量補充雌酮而沒有任何一家醫(yī)院檢測雌酮，筆者在此以異議拋磚引玉，希望引起國內(nèi)生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域的專家重視，加大其基礎(chǔ)及臨床研究，至少在生殖內(nèi)分泌科增加雌酮項目的檢測。目前經(jīng)皮雌二醇國內(nèi)也有生產(chǎn)，如麥迪海藥業(yè)獨家專利技術(shù)的苯甲酸雌二醇軟膏（意泰麗?），吸收率和活性高而穩(wěn)定，受到使用者好評。