1例胃癌術(shù)后重癥腹腔感染患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

賈立華，劉 敏，劉澤源（. 解放軍307醫(yī)院藥學(xué)部，北京 0007；. 空軍總醫(yī)院藥學(xué)部，北京 004）

外科手術(shù)是胃癌常見的治療方法，但進(jìn)展期胃癌患者在伴有營養(yǎng)不良和免疫功能障礙時，術(shù)后容易繼發(fā)嚴(yán)重的腹腔感染、肺部感染等并發(fā)癥，有時還可能出現(xiàn)呼吸循環(huán)衰竭，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。腸瘺是腹部外科手術(shù)后常見而嚴(yán)重的并發(fā)癥。感染、內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡、營養(yǎng)不良是腸瘺患者的三大主要病理生理改變，并且相互影響，惡性循環(huán)，最終引起的多器官功能障礙綜合征（MODS）是腸瘺治療失敗、患者死亡的主要原因。國內(nèi)報(bào)道，腸瘺因感染而死亡者占腸瘺死亡總數(shù)的83.5%。發(fā)現(xiàn)感染灶，有效的引流，合理并針對性使用抗生素為控制感染的有效方法。腸瘺合并嚴(yán)重腹腔感染患者，抗感染的同時更應(yīng)關(guān)注瘺口的快速愈合。大量瘺液內(nèi)含多種消化酶、電解質(zhì)及膽汁，一方面消化和破壞所接觸的組織，阻止瘺管的修復(fù)，另一方面，丟失了大量體液、電解質(zhì)和蛋白質(zhì)，導(dǎo)致血容量和水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，營養(yǎng)缺乏，感染，惡性循環(huán)，發(fā)生MODS，危及生命[1]。此類患者病情復(fù)雜、一般情況差，開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)時應(yīng)兼顧患者的整體狀況。本文通過對1例胃癌術(shù)后合并嚴(yán)重腹腔感染的患者進(jìn)行抗感染、腸外營養(yǎng)、控制血糖和不良反應(yīng)監(jiān)測等藥學(xué)監(jiān)護(hù)，總結(jié)此類患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)方法，為同行工作提供思路。

1 病例概況

患者，女性，56歲，因反復(fù)上腹痛4年，加重伴納差、乏力入院，既往有膽囊摘除術(shù)、甲亢病史。2011年4月29日入院，診斷為胃體印戒細(xì)胞癌。5月16日在全麻下行胃癌根治術(shù)。6月9日患者出現(xiàn)上消化道出血，給予輸血200 mL。6月17日行殘胃部分切除、胃空腸吻合術(shù)，術(shù)后病理示胃壁多發(fā)潰瘍，伴中重度不典型增生。6月19日患者引流管見黃色引流物，考慮為吻合口瘺，給予雙側(cè)引流管持續(xù)沖洗、抗感染治療、抗真菌治療和營養(yǎng)支持。7月24日患者病情好轉(zhuǎn)出院。

2 主要治療經(jīng)過及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

該患者免疫功能低下，總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)最低為0.6×109·L-1，術(shù)后血清白蛋白最低為23 g·L-1，血紅蛋白最低為52 g·L-1，為重度營養(yǎng)不良，增加了術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)。6月19日患者發(fā)熱，體溫最高39 ℃，引流管見黃色引流物，生化檢查示：WBC 20.9×109·L-1，RBC 4.15×1012·L-1，HGB 126 g·L-1，PLT 171×109·L-1，考慮為吻合口瘺。鑒于腹腔感染細(xì)菌的復(fù)雜性，在藥敏結(jié)果出來之前，結(jié)合患者已住院多日的情況，為覆蓋所有可能的病原菌，經(jīng)驗(yàn)治療選用亞胺培南/西司他丁鈉1 g，ivgtt，bid。6月22日，患者WBC 18.2×109·L-1，HGB 135 g·L-1，PLT 279×109·L-1，血糖12.85 mmol·L-1，總蛋白54 g·L-1；引流液細(xì)菌回報(bào)：陰溝腸桿菌；真菌培養(yǎng)：白色假絲酵母菌；腹腔少量積液，胸部CT結(jié)果示兩肺紋理增多，散在片狀模糊影，以左肺為著。6月24日拔除胃管，同時給予氟康唑注射液0.4 g靜滴。6月25日WBC 21.0×109·L-1，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)18.78×109·L-1，HGB 149 g·L-1，腹水培養(yǎng)見革蘭陰性桿菌、革蘭陽性球菌及真菌感染。更換抗菌藥物為頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉（3 g，ivgtt，bid）和替考拉寧，覆蓋陽性球菌，氟康唑繼續(xù)使用，同時，密切監(jiān)測患者的肝腎功能和血糖改變，并給予腸外營養(yǎng)支持，抑制消化液分泌。6月27日WBC 15.9×109·L-1，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)13.19×109·L-1，HGB 140 g·L-1。7月6日WBC 7.9×109·L-1，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)4.15×109·L-1。7月24日患者病情好轉(zhuǎn)出院。

2.1 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)1：腹腔感染患者的病原菌分布特點(diǎn)

腹腔感染通常為腸桿菌科和腸球菌科的混合感染，臨床病死率很高。據(jù)報(bào)道[2]，衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)所屬89家三級甲等醫(yī)院2008年1月1日-12月31日從腹腔感染標(biāo)本分離的菌株中，腹腔感染主要致病菌以大腸埃希菌為代表的革蘭陰性桿菌為主，腸球菌等革蘭陽性菌所占比例有所增多；細(xì)菌耐藥性仍呈上升趨勢。因此，經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)該覆蓋這些細(xì)菌。

2.2 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)2：降階梯抗菌治療方案的制訂

2009年，美國外科感染學(xué)會和美國感染病學(xué)會協(xié)定更新了《腹腔內(nèi)感染診治指南》，根據(jù)感染的嚴(yán)重程度分別對治療提出建議，嚴(yán)重程度主要根據(jù)患者年齡、生理狀況和基礎(chǔ)情況進(jìn)行評分。鑒于本例患者在住院期間腹腔內(nèi)出現(xiàn)膿腫，為醫(yī)院獲得性感染，同時患者為惡性腫瘤患者，并發(fā)低蛋白血癥、營養(yǎng)狀況差，符合指南中的醫(yī)院獲得性重癥腹腔感染患者的標(biāo)準(zhǔn)?？紤]到腹腔感染細(xì)菌的復(fù)雜性，建議經(jīng)驗(yàn)性給予亞胺培南/西司他丁鈉1 g，bid，可覆蓋腹腔感染常見的革蘭陰性桿菌及革蘭陽性菌，并對耐藥菌有效。同時，給予抑制胰酶、腸液分泌治療，靜脈營養(yǎng)支持，定期切口換藥，促進(jìn)傷口愈合。該患者使用亞胺培南/西司他丁鈉治療7 d后，感染改善結(jié)果不明顯。分析原因如下：（1）腹腔感染通常為腸桿菌科和腸球菌科的混合感染，亞胺培南/西司他丁鈉抗菌譜廣，可覆蓋肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、脆弱擬桿菌、陰溝腸桿菌及變形桿菌等，但其對于革蘭陽性球菌作用弱，建議加用抗革蘭陽性球菌作用強(qiáng)的糖肽類藥物；（2）從我院上半年細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果看，亞胺培南對銅綠假單胞菌耐藥率達(dá)53.7%，對鮑曼不動桿菌耐藥率達(dá)75.5%，而耐藥率超過40%的藥物不建議作為經(jīng)驗(yàn)治療。惡性腫瘤患者低蛋白血癥、免疫力低下、住院時間長、引流液真菌培養(yǎng)為白色假絲酵母菌，考慮繼發(fā)真菌感染可能性大。綜合分析，給予調(diào)整治療方案為停用亞胺培南/西司他丁鈉，改為頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，加用替考拉寧，氟康唑繼續(xù)使用，同時不斷積極發(fā)現(xiàn)和治療新的腹腔內(nèi)外感染源。

2.3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)3：頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉的劑量調(diào)整

藥物在感染部位的濃度是否達(dá)到殺滅或抑制病原菌的有效治療濃度與抗菌藥物治療成功與否關(guān)系很大，應(yīng)結(jié)合臨床實(shí)際情況調(diào)整用藥方案和給藥劑量，包括特殊人群的生理病理狀態(tài)、特異遺傳背景、PK/PD理論、藥物相互作用及細(xì)菌耐藥性等因素。鑒于本例患者為重癥腹腔感染，由于水腫、低蛋白血癥、大劑量液體復(fù)蘇和大量引流液的產(chǎn)生，使其藥物分布容積增加，如果使用常規(guī)劑量的抗菌藥物可能達(dá)不到有效的抗菌藥物濃度，建議給予負(fù)荷劑量，因此將頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉的劑量從1.5 g，bid調(diào)整為3 g，bid。頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉成人常用量每日2 ～ 4 g，嚴(yán)重或難治性感染可增至每日8 g。分等量每12小時靜脈滴注1次。部分患者使用本藥治療可引起維生素K缺乏和低凝血酶原血癥，用藥期間應(yīng)進(jìn)行出血時間、凝血酶原時間監(jiān)測。6月29日患者WBC 9.0×109·L-1，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)7.79×109·L-1，病情明顯好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)上述不良反應(yīng)。

2.4 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)4：控制術(shù)后應(yīng)激性血糖變化

對于重癥患者的治療，除了需要注意感染控制外，還應(yīng)關(guān)注非感染治療措施。手術(shù)、創(chuàng)傷、感染等應(yīng)激均能引起胰島素抵抗，導(dǎo)致應(yīng)激性高血糖。秦嘯等[3]通過對胃癌根治術(shù)后應(yīng)激性高血糖的臨床觀察結(jié)果表明，胃癌手術(shù)可引起應(yīng)激性血糖濃度升高，切口和腹腔感染發(fā)生率顯著提高，并發(fā)癥發(fā)生明顯增加，因此，術(shù)后嚴(yán)密監(jiān)測血糖，合理、適當(dāng)?shù)膽?yīng)用胰島素是避免患者術(shù)后血糖升高的關(guān)鍵。本例患者術(shù)后白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血糖水平結(jié)果見圖1。

本例患者的血糖改變與感染控制呈現(xiàn)很好的相關(guān)性，對其控制血糖的方案主要體現(xiàn)在兩方面：一是通過泵入胰島素注射液控制血糖升高；二是通過低氮低熱量腸外營養(yǎng)方式，減少葡萄糖負(fù)荷，減輕患者術(shù)后以高血糖為主要表現(xiàn)的異常高分解代謝[4]。

圖1 患者術(shù)后白細(xì)胞計(jì)數(shù)與血糖水平變化趨勢Fig 1 Changes of the leucocyte counts and blood glucose of the patient after operation

2.5 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)5：關(guān)注腸內(nèi)外營養(yǎng)對患者免疫功能的影響

胃癌手術(shù)創(chuàng)傷大，患者術(shù)前又處于營養(yǎng)不良、負(fù)氮平衡狀態(tài)，術(shù)后早期，合理給予腸外營養(yǎng)支持至關(guān)重要。參照2006版CSPEN腸內(nèi)及腸外營養(yǎng)操作指南，合并感染和高分解代謝的腸外瘺患者實(shí)施營養(yǎng)支持時，營養(yǎng)底物應(yīng)由碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)混合組成，相應(yīng)減少葡萄糖負(fù)荷，40% ～ 50%的非蛋白熱卡應(yīng)由脂肪乳提供[5]。腫瘤患者建議標(biāo)準(zhǔn)配方總熱量為25 ～ 30 kcal·kg-1·d-1，氮量為0.12 ～ 0.15 g·kg-1·d-1，糖脂比以（1 ～ 2）∶1為宜；由于腫瘤生長的特點(diǎn)是高葡萄糖吸收，熱氮比為（100 ～ 120）∶1為宜。本例患者采用了中/長鏈脂肪乳注射液（C8-24Ve）供給熱量，熱量約為954 kcal，脂肪50 g；氨基酸主要用8.5%的復(fù)方氨基酸加用丙氨酰谷氨酰胺補(bǔ)充，含氮量約7 g，熱量約為175 kcal；經(jīng)計(jì)算，總熱量為1129 kcal，略低于指南中對總熱量和氮量標(biāo)準(zhǔn)，對改善患者的并發(fā)癥起到促進(jìn)作用。為保證患者營養(yǎng)，防止出現(xiàn)長期腸外營養(yǎng)并發(fā)腸黏膜萎縮、菌群易位致二重感染等問題，7月12日給予胃鏡下置入空腸營養(yǎng)管，增加腸內(nèi)營養(yǎng)，以促進(jìn)瘺口及切口愈合。

2.6 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)6：關(guān)注抗真菌治療

2010年念珠菌病診治策略高峰論壇專家共識指出：發(fā)生侵襲性念珠菌病的主要危險(xiǎn)因素包括念珠菌定植、接受廣譜抗菌藥物治療、使用中央靜脈導(dǎo)管、全胃腸外營養(yǎng)、胃腸道手術(shù)、住院時間延長、糖尿病等[6]。本例患者雖然血真菌培養(yǎng)陰性，但兩次引流液菌培養(yǎng)出白色假絲酵母菌，且存在上述多種危險(xiǎn)因素，故宜早期經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗真菌藥物，并且應(yīng)足量、足療程使用。氟康唑總體安全性好，不良反應(yīng)相對較少，是指南推薦治療和預(yù)防念珠菌感染的一線藥物，80%以原型經(jīng)腎臟排出，肝臟安全性較好。本例患者自6月24日起注射氟康唑，給予400 mg維持劑量，使用20 d，由于合并應(yīng)用頭孢哌酮/舒巴坦鈉和替考拉寧，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測肝功能和腎功能指標(biāo)的變化。

3 討論

臨床藥學(xué)較為發(fā)達(dá)的美國，臨床藥師在重癥感染中的藥學(xué)監(jiān)護(hù)主要集中于協(xié)助提供適當(dāng)?shù)目股刂委?；改善病人的預(yù)后和延緩抗菌藥物耐藥性的發(fā)生；基于正確使用指南的情況下使用抗菌藥物及修改治療方案；為治療團(tuán)隊(duì)中的其余工作人員提供這些指南的相關(guān)信息[7]。IDSA抗感染治療小組的藥師主要負(fù)責(zé)抗菌藥物的正確選擇；抗菌藥物的適宜劑量；抗感染治療的正確途徑和療程。

在腹部臟器大手術(shù)后的繼發(fā)腹腔感染，一方面應(yīng)積極外科清創(chuàng)治療，另一方面應(yīng)把握治療時機(jī)，及時、準(zhǔn)確的應(yīng)用低毒、高效的抗菌藥物。由于受微生物檢驗(yàn)時間的限制，在病原學(xué)結(jié)果未明確之前，首先應(yīng)依據(jù)治療經(jīng)驗(yàn)選用廣譜抗菌藥物，采用降階梯治療是常用方案。據(jù)IDSA 2010《腹腔感染指南》，對于成人醫(yī)院獲得性相關(guān)感染經(jīng)驗(yàn)治療需要根據(jù)當(dāng)?shù)匚⑸飳W(xué)資料制訂。廣譜抗革蘭陰性需氧和兼性厭氧桿菌的藥物有美羅培南、亞胺培南/西司他丁、多尼培南、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶或頭孢吡肟聯(lián)合甲硝唑?？赡苄枰褂冒被擒疹惪股鼗蝠ぞ豙8]。在獲得培養(yǎng)和藥敏結(jié)果后，調(diào)整抗菌治療方案，減少抗菌藥的數(shù)量或改用窄譜抗菌藥。如果腹腔內(nèi)培養(yǎng)有念珠菌生長，需要使用抗真菌藥物。如為白色念珠菌，使用氟康唑。對氟康唑耐藥的念珠菌屬，使用棘白菌素類（卡泊芬凈、米卡芬凈、或阿尼芬凈）。對重癥患者，可使用棘白菌素類替代吡咯類用于初始治療。如果有以下情況還應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性抗腸球菌治療：（1）手術(shù)后感染，因?yàn)檫@些患者先前已接受過頭孢菌素或其他藥物，可能會選擇出腸球菌；（2）免疫抑制的患者；（3）心臟瓣膜疾病或血管內(nèi)人工裝置植入的患者。初始的抗腸球菌經(jīng)驗(yàn)治療主要針對糞腸球菌。可以根據(jù)培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果，選用氨芐西林、哌拉西林/他唑巴坦、萬古霉素。如果已知有MRSA定植，或先前治療失敗并已使用較多抗菌藥而可能為MRSA感染者，經(jīng)驗(yàn)治療可以覆蓋MRSA。疑似或確診MRSA感染的患者，推薦使用萬古霉素治療。

[1] 欒學(xué)榮，郭靜，杜新明，等. 腸瘺62例診療體會[J]. 中國現(xiàn)代普通外科進(jìn)展，2011，14（6）：490-492.

[2] 胡巧娟，胡志東，李金，等. Mohnarin 2008年度報(bào)告：腹腔感染病原菌分布及耐藥監(jiān)測[J]. 中國抗生素雜志，2010，35（8）：620-624.

[3] 秦嘯，毛偉征，李謙，等. 胃癌根治術(shù)后應(yīng)激性高血糖與外科感染關(guān)系的臨床觀察[J]. 中國現(xiàn)代普通外科進(jìn)展，2011，14（3）：219-221.

[4] 陳煥年，王榮朝，王勍，等. 低氮低熱量腸外營養(yǎng)對胃癌術(shù)后病人免疫功能的影響[J]. 腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)，2011，18（2）：88-90.

[5] 何振揚(yáng). 歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會重癥患者腸外腸內(nèi)營養(yǎng)指南簡介[J]. 中華普通外科學(xué)文獻(xiàn)（電子版），2010，4（2）：64-66.

[6] 楊帆. 中華醫(yī)學(xué)會第二屆感染與抗微生物治療論壇-念珠菌病診治策略高峰論壇會議紀(jì)要[J]. 中國感染與化療雜志，2011，11（2）：140.

[7] Dellit TH, Owens RC, McGowan JE Jr,et al. Infectious Diseases Society of America and the Society for Healthcare Epidemiology of America guidelines for developing an institutional program to enhance antimicrobial stewardship[J]. Clin Infect Dis, 2007,44(2): 159-177.

[8] Solomkin JS, Mazuski JE, Bradley JS,et al. Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children:guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America[J]. Clin Infect Dis, 2010,50(2): 133-164.