DPP-4抑制劑不能替代磺脲類藥物

解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 江 華 尹士男

DPP-4抑制劑不能替代磺脲類藥物

解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 江 華 尹士男

Sulponylureas can't be replaced by DPP-4 inhibitors

2型糖尿??；DPP-4抑制劑；GLP-1；磺脲類藥物

尹士男 醫(yī)學(xué)博士，解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科主任?，F(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)北京分會(huì)糖尿病分會(huì)專業(yè)委員會(huì)委員、解放軍醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌代謝學(xué)會(huì)委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝分會(huì)委員、中國(guó)老年學(xué)委員?！秶?guó)際糖尿病》、《中國(guó)藥物臨床應(yīng)用及監(jiān)測(cè)》雜志編委，《解放軍醫(yī)學(xué)雜志》特約編委。2009年《中國(guó)胰島素泵臨床應(yīng)用指南》起草人之一。

胰島素促泌劑是治療2型糖尿病的重要手段。近年來(lái)，為了得到療效更好，更安全的胰島素促泌劑，人們做了大量的研究。二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑就是一種基于腸促胰素的新型降糖藥，它不僅具有胰島素促泌效應(yīng)，還有減少低血糖、不增加體重、改善糖脂代謝、減少B細(xì)胞凋亡等優(yōu)點(diǎn)，有人提出其可能取代磺脲類藥物。下面就從機(jī)制、療效、經(jīng)濟(jì)學(xué)、并發(fā)癥等等方面將兩類藥物進(jìn)行比較，以指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

促胰島素分泌機(jī)制

磺脲類藥物通過(guò)與胰島B細(xì)胞膜上的受體(SUR)特異性結(jié)合，使鉀通道關(guān)閉，細(xì)胞內(nèi)的K+外流受阻, 因而胞內(nèi)K+升高, 從而使細(xì)胞膜去極化，觸發(fā)L型電壓依賴的Ca2+通道開放，細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流增加，使胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高，刺激胰島素分泌顆粒向胞外分泌。另外，磺脲類藥物還具有不依賴KATP通道的促胰島素分泌作用，即直接與胰島B細(xì)胞內(nèi)胰島素分泌顆粒膜上的一種分子質(zhì)量為65u蛋白(gSUR)結(jié)合，可引起分泌顆粒內(nèi)的pH值明顯降低，引起分泌顆粒的胞吐分泌。

DPP-4抑制劑通過(guò)抑制DPP-4，減少胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的降解，提高體內(nèi)有活性的GLP-1水平，繼而GLP-1誘導(dǎo)前胰島素基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)胰島素的生物合成和分泌。目前，DPP-4抑制劑主要分為2類，即底物類似的DPP-4抑制劑(如維格列汀和沙格列汀)和非底物類似的DPP-4抑制劑(如西格列汀和阿格列汀)。

基于磺脲類藥物與DPP-4抑制劑促胰島素分泌的途徑不同，兩者并不相互排斥，反而提供了兩藥合用的理論依據(jù)。Garber[1]等進(jìn)行了維格列汀和格列美脲聯(lián)合用藥的長(zhǎng)期(24周)、多中心、雙盲和安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，和格列美脲組相比，2個(gè)聯(lián)合用藥組更能使2型糖尿病患者HbA1c水平明顯下降，尤其在高齡(＞65歲) 和嚴(yán)重(基礎(chǔ)HbA1c＞9%) 的2 型糖尿病患者中作用更明顯，和格列美脲組相比，2個(gè)聯(lián)合用藥組2型糖尿病患者B細(xì)胞功能和餐后血糖都得到了明顯改善；但對(duì)血脂和體重影響不大，聯(lián)合用藥組和格列美脲組發(fā)生不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)幾率相似，發(fā)生輕微低血糖的幾率聯(lián)合用藥高劑量組為3.6%，低劑量組為1.2%，格列美脲組為0.6%。此次試驗(yàn)證明，單獨(dú)用格列美脲效果不佳的患者，加入維格列汀可以更好控制血糖，并且耐受性良好。

多重療效

DPP-4抑制劑提高GLP-1水平，研究顯示[2]，GLP-1還具有多種生理功能包括：①促進(jìn)B細(xì)胞增殖分化，抑制B細(xì)胞凋亡；②抑制餐后胰高血糖素的分泌，進(jìn)而抑制糖異生作用；③延遲胃排空，控制食欲，減少食物攝取。GLP-1的胰島素促泌作用具有葡萄糖濃度依賴性，使DPP-4抑制劑在降糖同時(shí)發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)低且不增加體重。

不同磺脲類藥物也有各自獨(dú)特的胰外作用途徑，如格列喹酮和格列吡嗪能夠與過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR-γ)緊密結(jié)合并部分激活PPAR-γ受體，通過(guò)改變外周組織的胰島素抵抗來(lái)發(fā)揮降糖作用[3]。而格列美脲則具有直接的類胰島素和胰島素增敏[4]的作用，其擬胰島素信號(hào)是通過(guò)依賴吞飲小泡不溶于去污劑的富含糖脂筏介導(dǎo)的。格列美脲還可激活細(xì)胞內(nèi)特異性蛋白磷酸化酶，促進(jìn)GLUT 4/l的轉(zhuǎn)位，激活糖原合成酶，降低糖原合酶激酶-3的活性，從而促進(jìn)外周組織的葡萄糖利用[5]。

降糖幅度

磺脲類藥物臨床應(yīng)用已有50年之久，降糖效果非?？隙ǎ训玫焦J(rèn)?；请孱愃幬锏慕堤欠扰c患者的空腹血糖水平直接相關(guān)。對(duì)于起始治療時(shí)HbA1c<10%、空腹血糖在11.1mmol/L左右的2型糖尿病患者，磺脲類藥物可使其空腹血糖降低3.3～3.9mmol/L，HbA1c降低1.5 %～2.0 %?；请孱愃幬锟烧{(diào)節(jié)的劑量范圍較大，在一定范圍內(nèi)，其降糖作用與劑量成正比，但也取決于患者尚存的胰島功能[6]。

DPP-4抑制劑是酶抑制劑，其作用發(fā)揮也需要一定前提。第一，體內(nèi)GLP-1分泌量應(yīng)正常，方可通過(guò)抑制其降解酶來(lái)提高活性；第二，GLP-1通過(guò)刺激B細(xì)胞分泌胰島素發(fā)揮作用，因而患者B細(xì)胞功能狀態(tài)是影響治療反應(yīng)的重要因素。也正因此，DPP-4抑制劑降糖效應(yīng)受到一定限制，降糖幅度不及磺脲類藥物(磺脲類藥物降糖幅度可達(dá)1%～2%，而DPP-4抑制劑一般為0.5%～1%)。

對(duì)心血管系統(tǒng)影響

2型糖尿病多合并心腦血管并發(fā)癥，因而降糖藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的影響，一直被廣為關(guān)注。一般認(rèn)為，正常情況下心肌KATP通道處于關(guān)閉狀態(tài)，而缺血性預(yù)適應(yīng)具有保護(hù)心肌，誘導(dǎo)血管舒張作用。磺脲類藥物由于使KATP通道開放，可能抑制缺血的保護(hù)反應(yīng)。但UKPDS結(jié)果[7]未顯示磺脲類藥物可增加心血管病病殘率和死亡率，在中位數(shù)11年的療程中，磺脲類藥物(氯磺丙脲、格列本脲)強(qiáng)化治療組與傳統(tǒng)治療組相比較，中位數(shù)HbA1c分別為7.0%及 7.9%。心肌梗死的相對(duì)危險(xiǎn)性于強(qiáng)化治療組亦下降了12%，但尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.052) 。澳大利亞MONICA多中心研究也顯示磺脲類藥物對(duì)心臟事件并無(wú)不利影響。Gangji等[8]薈萃分析比較格列本脲和胰島素的心血管事件發(fā)生情況，結(jié)果顯示格列本脲并不增加心血管事件發(fā)生和死亡。另外，缺血時(shí)KATP通道開放，可保障 K+外流，可減少缺血性室顫?；请孱愃幬镞€可減少梗死后病殘率和死亡率。因而我國(guó)《共識(shí)》[6]推薦：對(duì)于一般未發(fā)生心臟事件的2型糖尿病患者，根據(jù)病情選用磺脲類藥物治療是安全的；對(duì)于有心血管病高危因素的患者或以往已發(fā)生過(guò)心肌梗死者，如用磺脲類藥物宜選擇格列美脲、格列齊特或格列吡嗪，而不用格列本脲；對(duì)發(fā)生急性心肌梗死的患者，在急性期盡可能用靜脈滴注胰島素控制高血糖，繼之以皮下注射胰島素。

磺脲類藥物的療效及安全性被很多大規(guī)模研究證實(shí)，而DPP-4抑制劑無(wú)長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果及心血管轉(zhuǎn)歸試驗(yàn)報(bào)告。2012年The American Journal of Cardiology上發(fā)表的薈萃分析[9]指出：相對(duì)于其他常規(guī)口服降糖藥，在心血管風(fēng)險(xiǎn)方面西格列汀有相對(duì)降低；沙格列汀、維格列汀是相似的；阿格列汀甚至可能有相反的作用。與安慰劑相比，DPP-4抑制劑并未顯示出心血管風(fēng)險(xiǎn)的降低。薈萃分析還明確指出目前基于的研究規(guī)模都較小，且缺乏患者的詳細(xì)資料，解釋這一問(wèn)題還需要充足的有效力的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)。

對(duì)胰島B細(xì)胞凋亡的影響

UKPDS的結(jié)果顯示，對(duì)于糖尿病患者，無(wú)論使用飲食治療、二甲雙胍還是磺脲類藥物，B細(xì)胞衰竭的速度都是相同的。目前，已經(jīng)在動(dòng)物模型中證實(shí)GLP-1及其類似物、DPP-4抑制劑、有促進(jìn)胰島B細(xì)胞增殖、新生及抗胰島B細(xì)胞凋亡的功能[10]。但在人體的該作用還有待證實(shí)。

安全性

磺脲類藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率低，約2%～5%，第二代磺脲類藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較第一代更低一些?；请孱愃幬镏饕涣挤磻?yīng)為低血糖、胃腸不適和體重增加。其他少見的不良反應(yīng)包括膽汁淤積性黃疸、肝功能異常、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏、貧血、血小板減少、皮疹等。

人們對(duì)DPP-4抑制劑安全性的認(rèn)識(shí)不及磺脲類藥物。一項(xiàng)旨在評(píng)價(jià)西格列汀安全性和耐受性的研究中，741例患者經(jīng)過(guò)24周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑的評(píng)價(jià)，結(jié)果表明，與安慰劑組相比，西格列汀組無(wú)明顯的不良反應(yīng)，也無(wú)惡心、嘔吐、低血糖等情況發(fā)生，僅偶見一些便秘、咽炎、鼻炎、肌痛、關(guān)節(jié)痛、高血壓、頭暈等癥狀，但基本上為輕、中度[11]。

自2006年10月～2009年2月，美國(guó)食品藥物管理局(FDA)不良事件報(bào)告系統(tǒng)共接到88例患者使用西格列汀或西格列汀/雙胍類復(fù)方制劑后出現(xiàn)急性胰腺炎的報(bào)告，F(xiàn)DA已完成了對(duì)這些報(bào)告的評(píng)估。其中有58例患者(占急性胰腺炎報(bào)告總數(shù)的66%)接受住院治療，其中4例被送往重癥監(jiān)護(hù)室，且發(fā)現(xiàn)2例出血性或壞死性胰腺炎。值得關(guān)注的是，報(bào)告中有19例胰腺炎病例(占21%)是在服用藥后30天內(nèi)發(fā)生的，另外還有47例在停藥后不良反應(yīng)消失。有45例(占51%)報(bào)告中的患者至少存在1種胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)因素，如糖尿病、肥胖、高膽固醇、高甘油三酯。

DPP-4 屬于絲氨酸蛋白酶類，存在于T細(xì)胞表面，通過(guò)和其他膜分子相互作用來(lái)促進(jìn)T細(xì)胞活化和增殖。目前對(duì)DPP-4的內(nèi)源性底物的認(rèn)識(shí)也有限，到底還有多少未知的DPP-4內(nèi)源性底物，是否DPP-4介導(dǎo)的降解是它們主要的消除途徑，這些問(wèn)題都需要進(jìn)一步的深入研究。體外研究[12]表明，很多神經(jīng)肽、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子都是DPP-4的底物，而他們的抑制可能會(huì)引起血壓升高，神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)等。臨床對(duì)DPP-4抑制劑做了大量的研究，只發(fā)現(xiàn)有些患者出現(xiàn)輕微的咳嗽、疲勞等不良反應(yīng)，尚未發(fā)現(xiàn)任何嚴(yán)重的不良反應(yīng)[13]。抑制了這樣一個(gè)多功能的酶，而未出現(xiàn)任何嚴(yán)重的不良反應(yīng)，是短期作用還是長(zhǎng)期結(jié)果？這就需要臨床長(zhǎng)期密切觀察，尤其對(duì)免疫功能影響及與腫瘤等的關(guān)系，以便進(jìn)一步確認(rèn)其安全性。

綜上所述，磺脲類藥物不會(huì)被DPP-4抑制劑所替代，仍然是2型糖尿病患者降糖的一線用藥之一；而且兩者作用機(jī)理并非完全相同，合理的聯(lián)合用藥仍可相得益彰。DPP-4抑制劑作為治療糖尿病的最新藥物之一，有著改善糖脂代謝、減少B細(xì)胞凋亡、減輕體重、低血糖風(fēng)險(xiǎn)小等的特點(diǎn)。但由于應(yīng)用時(shí)間及經(jīng)驗(yàn)有限，其療效和安全性有待進(jìn)一步確證。而磺脲類藥物是有充分循證證據(jù)的核心治療藥物。相比其他口服藥物，該類藥物降糖效果明確，可使HbA1c下降1.0%～2.0%，且具有起效快的優(yōu)勢(shì)。另外從經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度講，DPP-4抑制劑的花費(fèi)是普通磺脲類藥物的10余倍。2008年底《美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)和歐洲糖尿病聯(lián)盟(ADA/EASD)2型糖尿病治療共識(shí)》第一次把二甲雙胍、磺脲類藥物及胰島素明確列為有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的核心治療藥物?！吨袊?guó)2型糖尿病防治指南》也指出磺脲類藥物可作為非超重2型糖尿病患者的一線用藥，這是符合中國(guó)國(guó)情的。因?yàn)橹袊?guó)的糖尿病患者較少像歐美國(guó)家的患者那樣以明顯的肥胖和胰島素抵抗為主要特點(diǎn)。當(dāng)然，我們同時(shí)也不排斥像DPP-4抑制劑等新藥的開發(fā)和應(yīng)用，并期待它們有更好的療效，與經(jīng)典降糖藥物一起為廣大糖尿病患者提供福音。

[1] Garber AJ, Foley JE, Banerji MA, et al. Effects of vildagliptin on glucose control in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with a sulphonylurea[J]. Diabetes Obes Metab, 2008, 10: 1047-1056.

[2] Mclntosh CH, Demuth HU, Kim SJ, et al. Applications of dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitors in diabetes mellitus[J]. Int J Biochem Cell Biol, 2006, 38(5-6): 860-872.

[3] Scarsi M, Podvinec M, Roth A, et al. Sulfonylureas and glinides exhibit peroxisome proliferator-activated receptor gamma activity: a combined virtual screening and biological assay approach[J]. Mol Pharmacol, 2007, 71(2): 398-406.

[4] Dills DG, Schneider J. Clinical evaluation of glimepiride versus glyburide in NIDDM in a double-blind comparative study Glimepiride/Glyburide Research Group[J]. Horm Metab Res, 1996, 28(9): 426-429.

[5] Muller G. Dynamics of plasm a membrane microdomains and cross-talk to the insulin signalling cascade[J]. FEBS Lett, 2002, 531(1): 81-87.

[6] 楊文英.磺脲類藥物應(yīng)用專家共識(shí)[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)-內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè), 2004, 24(4): 255-259.

[7] Tumer R, Cull C, Holman R. United Kingdom Prospective Diabetes Study Group . United Kingdom Prospective Diabetes Study 17: a 9 year update of a randomized, controlled trial on the effect of improved metabolic control on complications in non-insulin-dependent diabetes mellitus[J]. Ann Intern Med, 1996,124 :136-145.

[8] Gangji AS, Cukierman T, Gerstein HC, et al. A systematic review and metaanalysis of hypoglycemia and cardiovascular events: a comparison of glyburide with other secretagogues and with insulin[J]. Diabetes Care, 2007, 30: 389-394.

[9] Patil HR, Al Badarin FJ, Al Shami HA, et al. Meta-analysis of effect of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors on cardiovascular risk in type 2 diabetes mellitus[J]. Am J Cardiol, 2012, 15, 110(6): 826-833.

[10] Cho JM, Jang HW, Cheon H, et al. A novel dipeptidyl peptidase IV inhibitor DA-1229 ameliorates streptozotocin-induced diabetes by increasing β-cell replication and neogenesis[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2011, 91(1): 72-79.

[11] Zinman B, Hoogwerf BJ, Duran Chrcia S, et al. The effect of adding exenatide to a thiazolidinedione in suboptimally controlled type 2 diabetes：a randomized trial[J]. Ann Intern Med, 2007, 146(7): 477.

[12] Barnett A. DPP-4 inhibitors and their potential role in the management of type 2 diabetes[J]. Int J Clin Pract, 2006 60: 1454-1470.

[13] BaraniukJN, JamiesonMJ. Rhinorrhea, cough and fatigue in patients taking Sitagliptin[J]. Allerg Asthma Clin Immunol, 2010, 6: 1-9.

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2012-11-14 接受日期：2012-11-28