降糖藥物的黃金搭檔——DPP-4抑制劑+二甲雙胍

南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 楊銳 蔡德鴻

治療2型糖尿病的新型口服藥物——二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，是一類絲氨酸蛋白酶，能夠特異性地裂解胰高糖素樣肽1（GLP-1）的N端二肽殘基，是體內(nèi)外主要促使GLP-1降解、失活的關(guān)鍵酶之一。DPP-4抑制劑的作用機(jī)制是通過(guò)抑制DPP-4，提高體內(nèi)內(nèi)源性GLP-1的濃度，延長(zhǎng)其活性，從而達(dá)到控制血糖的目的。二甲雙胍為2型糖尿病患者的基礎(chǔ)用藥，其作用機(jī)制為抑制肝糖原輸出，改善胰島素抵抗。DPP-4抑制劑與二甲雙胍聯(lián)用，具有諸多優(yōu)勢(shì)，如更有效地控制血糖，不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，不增加體重等。

DPP-4抑制劑+二甲雙胍能夠更有效降低HbA1c及FPG

多項(xiàng)研究證實(shí)，目前上市的主要的DPP-4抑制劑，如西格列汀[1]、沙格列汀[2]、維格列汀[3]及Linagliptin[4]，其單藥治療 2型糖尿病患者，均能有效降低HbA1c及FPG，其降低HbA1c的幅度約0.6％～1.05％，降低FPG約1.0～1.6mmol/L。在DPP-4抑制劑單藥治療2型糖尿病的3項(xiàng)國(guó)際臨床研究中，基線平均HbA1c為7.5％～8.2％的2型糖尿病患者接受DPP-4抑制劑12～18周治療后，HbA1c水平較安慰劑組下降0.6％～1.05％。

有人將701例單用二甲雙胍治療無(wú)效的2型糖尿病患者，隨機(jī)加入西格列汀100mg/d或安慰劑，治療24周后，西格列汀組HbA1c下降0.65％，F(xiàn)PG下降1.4mmol/L[5]。二甲雙胍與Linagliptin聯(lián)合治療二甲雙胍難以控制的2型糖尿病患者，HbA1c水平較安慰劑組平均降低0.64％[6]。一項(xiàng)為期24周的雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，對(duì)單用二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者，加用西格列汀2.5mg、5mg、10mg各組的HbA1c較基線平均下降0.59％、0.69％、0.58％，而安慰劑組上升0.13％，療效顯著優(yōu)于安慰劑組（P＜0.01）[7]。在一項(xiàng)為期12周的研究中，在原來(lái)應(yīng)用二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用維格列汀，HbA1c較單用二甲雙胍減少0.7％[8]。Bosi等將1179例初次治療的2型糖尿病患者分為維格列汀與大劑量二甲雙胍治療組（50mg+1000mg，每日2次）、維格列汀與小劑量二甲雙胍治療組（50mg+500mg，每日2次）、維格列汀單藥治療組、大劑量二甲雙胍單藥治療組，結(jié)果揭示，四組HbA1c降低幅度分別為1.8％、1.6％、1.1％和1.4％，以維格列汀與大劑量二甲雙胍治療組降幅最大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。德國(guó)PROVIL研究[10]納入了3881例糖尿病病程約6年，平均HbA1c為7.6％～7.9％之間2型糖尿病患者，分為維格列汀加用二甲雙胍組、維格列汀與二甲雙胍復(fù)合片組、二甲雙胍與其他口服藥物降糖組（磺脲類藥物組、格列酮組、其他DPP-4抑制劑組），結(jié)果顯示，前兩組HbA1c降幅均為0.9％，較其他組平均降幅0.6％更為理想，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001）。為了比較Linagliptin 5mg（每日1次）和Linagliptin 2.5mg與二甲雙胍的聯(lián)合制劑（每日2次）在控制血糖的效果差異，研究者納入491例2型糖尿病患者，基線HbA1c為7.0～10.0％。治療12周后，Linagliptin 2.5mg與二甲雙胍合劑（每日2次）給藥方式降低HbA1c的幅度與Linagliptin 5mg（每日1次）相似，提示兩次給藥方式的非劣效性糖化HbA1c控制[11]。

綜上所述，多項(xiàng)國(guó)際臨床研究分別在不同降糖方案基礎(chǔ)上加用DPP-4抑制劑，HbA1c較基線降低0.56％～0.9％[12]。DPP-4抑制劑單藥治療2型糖尿病患者效果肯定，聯(lián)合使用二甲雙胍以后，能進(jìn)一步降低HbA1c及FPG，且不增加不良事件的發(fā)生。

DPP-4抑制劑+二甲雙胍治療無(wú)體重增加、低血糖風(fēng)險(xiǎn)低

在2型糖尿病治療的過(guò)程中，體重增加為常見(jiàn)的不良反應(yīng)，低血糖事件是2型糖尿病治療達(dá)標(biāo)的重要障礙。如何減輕或者避免體重增加和低血糖事件，是評(píng)價(jià)治療方案安全性的主要指標(biāo)。如果能最大幅度地減少上述不良反應(yīng)的發(fā)生幾率，將大大增加醫(yī)患雙方的信心。DPP-4抑制劑與二甲雙胍聯(lián)合使用，不增加體重，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，在口服藥物治療2型糖尿病的方案選擇中，具有明顯的優(yōu)勢(shì)。

一項(xiàng)入選1306例2型糖尿病患者的隨機(jī)、對(duì)照研究中[13]，患者被隨機(jī)分成四組：沙格列汀5mg+甲雙胍500mg，沙格列汀10mg+二甲雙胍500mg，沙格列汀10mg+安慰劑和二甲雙胍500mg+安慰劑。在治療的起始5周內(nèi)，各組二甲雙胍的劑量逐漸增加到最大（2000mg/d）。24周后，與單藥治療相比較，各組不良事件及低血糖事件發(fā)生率相當(dāng)。提示了沙格列汀與二甲雙胍聯(lián)合使用，在增加藥物種類及劑量的情況下，與二甲雙胍單藥治療相比較，低血糖事件發(fā)生率未增加。不只是顯示出聯(lián)合用藥的有效性，更說(shuō)明了聯(lián)合用藥具有良好的安全性。在沙格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療的Ⅲ期研究中，予2.5mg（每日1次）治療，體重自基線至第24周后體重下降1.43kg[14]。沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療的患者體重平均下降1.1kg，而格列吡嗪與二甲雙胍聯(lián)合治療的患者體重平均上升1.1kg，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001）[15]。為比較西格列汀聯(lián)合二甲雙胍的安全性，1091例2型糖尿病患者隨機(jī)分為6組：西格列汀100mg/二甲雙胍1000mg、西格列汀100mg/二甲雙胍2000mg、二甲雙胍1000mg、二甲雙胍2000mg、西格列汀100mg和安慰劑，各藥物治療組低血糖發(fā)生率較和安慰劑組相比沒(méi)有顯著差異，各聯(lián)合治療組的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率和各自的二甲雙胍單藥治療組相似[16]。

一項(xiàng)比較單用二甲雙胍不能有效控制血糖的2型糖尿病患者分別聯(lián)用西格列汀和格列美脲的研究中，隨機(jī)接受西格列?。?00mg/d）或格列美脲（1～6mg/d）治療30周。結(jié)果顯示，西格列汀組低血糖發(fā)生率為7％，格列美脲組22％，此外，西格列汀組平均體重下降0.8kg，格列美脲組增加1.2kg，兩組間差異顯著[17]。一項(xiàng)為期52周的比較維格列?。?0mg，每日2次，n=295）和吡格列酮（30mg，每日1次，n=281）分別聯(lián)合二甲雙胍（≥1500mg）的療效和安全性的試驗(yàn)中，經(jīng)過(guò)52周的聯(lián)合治療后，整體不良事件和外周水腫發(fā)生率相似，吡格列酮組平均體重增加2.6kg，而維格列汀組體重?zé)o明顯增加[18]。

綜上所述，大多數(shù)研究表明，DPP-4抑制劑對(duì)體重的影響是中性的，與磺脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物和胰島素相比減少了體重的增加[19]。

二甲雙胍有助于降低DPP-4活性

DPP-4是體內(nèi)降解GLP-1活性的主要酶，通過(guò)分解GLP-1而使得腸促胰島素效應(yīng)降低，后者導(dǎo)致血糖升高，是2型糖尿病發(fā)病的重要機(jī)制之一。目前用于降低DPP-4活性的藥物，即DPP-4抑制劑，能抑制DPP-4對(duì)GLP-1的降解作用，延長(zhǎng)或增加GLP-1的作用，在血糖控制上體現(xiàn)出良好的優(yōu)勢(shì)。二甲雙胍的主要作用機(jī)制主要是抑制肝糖原輸出，改善胰島素抵抗等。但二甲雙胍具有許多降糖外的作用，如抗腫瘤、改善血脂、改善心血管事件預(yù)后等。二甲雙胍是否對(duì)DPP-4的活性有影響尚未闡明。

有研究證實(shí)，2型糖尿病患者血漿空腹DPP-4活性較非糖尿病患者明顯升高，而餐后的DPP-4活性在不同組間未顯示出差異，DPP-4活性與FPG及HbA1c顯著相關(guān)，與糖尿病病程、年齡及進(jìn)餐和血糖波動(dòng)無(wú)明顯相關(guān)性[20]。DPP-4活性還與非酒精性脂肪性肝病有關(guān)，DPP-4活性與谷丙轉(zhuǎn)氨酶及GGT一樣，可能是非酒精性脂肪性肝病的一個(gè)重要的生化標(biāo)志[21]。已經(jīng)證實(shí)，二甲雙胍可以改善脂肪肝患者的胰島素抵抗，胰島素抵抗與2型糖尿病發(fā)病及發(fā)展密切相關(guān)，同時(shí)，DPP-4在2型糖尿病發(fā)病中起了重要的作用，因此，有理由可推測(cè)，二甲雙胍與DPP-4的活性之間可能存在某種聯(lián)系。

意大利研究者對(duì)30例2型糖尿病患者和20例非糖尿病對(duì)照者進(jìn)行血漿DPP-4活性比較，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者的血漿DPP-4活性較非糖尿病患者高33％。在42例輔以基礎(chǔ)胰島素治療的2型糖尿病患者中，盡管HbA1c水平降低1.5％，但強(qiáng)化降糖并未降低DPP-4活性。然而，二甲雙胍治療卻與DPP-4活性明顯降低有關(guān)，且獨(dú)立于年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)及HbA1c。據(jù)此認(rèn)為，2型糖尿病患者的DPP-4活性增強(qiáng)，而二甲雙胍可降低其活性[22]。如果這種情況得到更大樣本的證實(shí)，并能進(jìn)一步闡明2型糖尿病患者DPP-4活性升高的原因及二甲雙胍降低DPP-4活性的機(jī)制，將給臨床治療帶來(lái)新的思路。

DPP-4抑制劑可抑制餐間及夜間肝糖輸出，并通過(guò)改善胰島素抵抗進(jìn)一步降低血糖，二甲雙胍能夠抑制肝糖輸出，并增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性，二者聯(lián)合安全有效、簡(jiǎn)單方便，是降糖藥物的黃金搭檔。

[1] Asehner P, Kipnes MS, Luneeford JK, et al.Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy glycemic control in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care, 2006, 29（12）：2632-2637.

[2] Rosenstock J, Aguilar-Salinas C, et al.Effect of saxagliptin monotherapy in treatment-naive patients with type 2 diabetes[J].Curr Med Res Opin, 2009, 25（10）：2401-2411.

[3] Scherbaum WA, Schweizer A, Mari A, et al.Effivacy and tolerability of vildagliptin in drug-naive patients with type 2 diabetes and mild hyperglycaemia[J].Diabetes Obes Metab, 2008, 10：675-682.

[4] Owens DR. Linagliptin monotherapy improves glycaemic control and measures of beta-cell function in Type 2 diabetes.Poster No 548-P from the 70th American Diabetes Association Scientific Sessions[C].25-29 June 2010, Orlando, Florida, U.S.A.

[5] Charbonnel B，Karasik A.Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 dabetes inadequately controlled with metformin alone[J].Diabetes Care, 2006, 29（12）：2638-2643.

[6] Ross SA, Rafeiro E, Meinicke T, et al.Efficacy and safety of Linagliptin 2.5mg twice daily versus 5mg once daily in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin：a randomised, double-blind, placebocontrolled trial[J].Curr Med Res Opin, 2012, 28（9）：1465-1474.

[7] DeFronzo RA, Hissa MN, Garber AJ, et al.The efficacy and safety of saxagliptin when added to metformin therapy in patients with inadequately controlled type 2 diabetes with metformin alone[J].Diabetes Care, 2009, 32（9）：1649-1655.

[8] Ahern B, Gomis R, Standl E, et al.Twelve and 52 week effivacy of the dipeptidyl peptidase IV inhibitor LAF237 in metformin-treated patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care, 2004, 27：2874-2880.

[9] Bosi E, Dotta F, Jia Y, et al.Vildagliptin plus metformin combination therapy provides superior glycaemic control to individual monotherapy in treatmentnative patients with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes Obes Metab, 2009, 11：506-515.

[10] Bluher M, Kurz I, Dannenmaier S, et al.Efficacy and safety of vildagliptin in clinical practice-results of the PROVIL-study[J].World J Diabetes, 2012, 15, 3（9）：161-169.

[11] Ross SA, Rafeiro E, Meinicke T, et al.Efficacy and safety of Linagliptin 2.5mg twice daily versus 5 mg once daily in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin：a randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J].Curr Med Res Opin, 2012, 28（9）：1465-1474.

[12] Charbonnel B, Karasik A, Liu J, et al.Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone[J].Diabetes Care, 2006, 29（12）：2638-2643.

[13] Jadzinsky M, Pfutzner A, Pacheco E, et a1.Saxagliptin given in combination with metformin as initial therapy improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes compared with either monotherapy：a randomized controlled trial[J].Diabetes Obes Metab, 2009, 11（6）：611-622.

[14] Defronzo RA.The efficacy and safety of saxagliptin when added to metformin therapy in patients with inadequately controlled type 2 diabetes with metformin alone[J].Diabetes Care, 2009, 32（9）：1649-1655.

[15] Goke B, Gallwitz B, Eriksson J, et al.Saxagliptin is non-inferior to glipizide in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin alone：a 52-week randomised controlled trial[J].Int J Clin Pract, 2010, 64（12）：1619-1631.

[16] Goldstein BI, Feinglos MN, Lunceford JK, et a1.Effect of initial combination therapy with sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, and metformin on glycemic control in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care, 2007, 30（8）：1979-1987.

[17] Arechavaleta R, Seck T, Chen Y, et a1.Efficacy and safety of treatment with sitagliptin or glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy：a randomized, double-blind, noninferiority trial[J].Diabetes Obes Metab, 2011, 13（2）：160-168.

[18] Bolli G, Dotta F, Colin L, et a1.Comparison of vildagliptin and pioglitazone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin[J].Diabetes Obes Metab, 2009, 11 （6）：589-595.

[19] Amori RE, Lau J, Pittas AG.Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes：systematic review and meta-analysis[J].J Am Med Assoc, 2007, 298（2）：194-206.

[20] Ryskjaer J, Deacon CF, Carr RD, et al.Plasma dipeptidyl peptidase-IV activity in patients with type-2 diabetes mellitus correlates positively with HbAlc levels, but is not acutely affected by food intake[J].Eur J Endocrinol, 2006, 155（3）：485-493.

[21] Firneisz G, Varga T, Lengyel G, et al.Serum dipeptidyl peptidase-4 activity in insulin resistant patients with non-alcoholic fatty liver disease：a novel liver disease biomarker[J].PLoS One, 2010, 18, 5（8）：e12226.

[22] Fadini GP, Albiero M, Menegazzo L, et al.The increased dipeptidyl peptidase-4 activity is not counteracted by optimized glucose control in type 2 diabetes, but is lower in metformin-treated patients[J].Diabetes, Obesity and Metabolism, 2012, 14（6）：518-522.