胰島素抵抗和氯吡格雷抵抗的關(guān)系研究

陳樹(shù)杰

（河北省邯鄲市中心醫(yī)院心內(nèi)三科，河北 邯鄲 056000）

氯吡格雷是種重要的抗血小板藥物，其與阿司匹林合用是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）前的常規(guī)用藥，能夠較大程度上減低PCI后亞急性血栓形成的發(fā)生率。氯吡格雷抵抗是指當(dāng)其用于治療時(shí)，可能會(huì)造成抗血小板作用的減低或者作用消失[1]。氯吡格雷抵抗普遍存在于健康患者、外周血管疾病、冠心病等患者群中，尤其是冠心病患者中。研究證實(shí)，氯吡格雷抵抗發(fā)生的原因可能與藥物的相互作用、遺傳因素等相關(guān)。有學(xué)者提出胰島素能夠抑制血小板聚集及活化，可能和氯吡格雷抵抗存在相關(guān)性[2]。本研究旨在探討心絞痛合并糖尿病患者胰島素抵抗和氯吡格雷抵抗的相互關(guān)系，以盡早發(fā)現(xiàn)、預(yù)防和治療氯吡格雷抵抗來(lái)減少惡性心血管事件的發(fā)生，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年5月至2011年5月入住河北省邯鄲市第二醫(yī)院內(nèi)科的不穩(wěn)定型心絞痛合并糖尿病患者共計(jì)85例，其中男性52例，女性33例，年齡為64.5～89歲，平均年齡（71.3±4.5）歲。不穩(wěn)定型心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2000年AHA/ACC標(biāo)準(zhǔn)，所有患者選入前2個(gè)月均未應(yīng)用氯吡格雷。

1.2 方法

1.2.1 檢測(cè)指標(biāo)

參與實(shí)驗(yàn)患者均簽署知情同意書(shū)，給予阿司匹林100mg/d治療同時(shí)，加用氯吡格雷75mg/d。測(cè)定患者的患者二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集率（ADP）、胰島素敏感指數(shù)（ISI）和空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS）等指標(biāo)。

1.2.2 試驗(yàn)設(shè)備及主要藥品

日本奧林巴斯AU640生化分析儀；血小板聚集分析儀：CHRONO-LOG公司CHRONO-LOG560型；誘導(dǎo)劑：二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP，美國(guó)Sigma公司）；阿司匹林：拜阿司匹靈（德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20080331）氯吡格雷：波立維（杭州賽諾非安萬(wàn)特制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：J20080090）。

1.3 判定標(biāo)準(zhǔn)

實(shí)驗(yàn)前晚禁食8～12h，次日早晨空腹抽取靜脈血5mL，測(cè)定空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS）及血小板聚集率（ADP）。其中血糖測(cè)定采用氧化酶法，胰島素測(cè)定均采用放免法，血小板聚集率測(cè)定采用光電比濁法，儀器定期專人校正。氯吡格雷抵抗：應(yīng)用較為多常用的百分比計(jì)算血小板聚集率，應(yīng)用5μmol/LADP為激動(dòng)劑，依據(jù)Barragan等氯吡格雷抵抗定義（為在治療的任何時(shí)間內(nèi)血小板反應(yīng)性均相對(duì)較高＞50%）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所得數(shù)據(jù)用SPSS 17.0軟件分析，其中計(jì)量資料用 表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，采用直線相關(guān)性分析。若P＜0.05則認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 所有患者中有氯吡格雷抵抗13例（氯吡格雷抵抗組），其與對(duì)照組的各指標(biāo)比較結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各指標(biāo)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 氯吡格雷抵抗與胰島素抵抗相關(guān)性

氯吡格雷抵抗組中基礎(chǔ)血小板聚集率與空腹血糖呈正相關(guān)性（r=0.371，P＜0.05），與胰島素敏感指數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)性，（r=-0.472，P＜0.05）

3 討 論

氯吡格雷已確立對(duì)急性冠脈綜合征患者從急性期到長(zhǎng)期的保護(hù)作用。但氯吡格雷抗血小板作用并不能使所有患者受益，部分患者對(duì)氯吡格雷的心血管保護(hù)作用存在氯吡格雷抵抗現(xiàn)象，即應(yīng)用氯吡格雷的患者仍會(huì)發(fā)生心血管血栓事件[3]。

表1 治療組與對(duì)照組各指標(biāo)比較情況（±s）

表1 治療組與對(duì)照組各指標(biāo)比較情況（±s）

注：與治療組比較，*P＜0.05

組別 基礎(chǔ)血小板聚集率(ohm) 血小板計(jì)數(shù)(×109/L) 空腹血糖(mmol/L) 空腹胰島素(mU/L) 胰島素敏感指數(shù)ISI氯吡格雷抵抗組 16. 30±4.35* 199.35±50.27* 8.24±0.53* 19.35±2.15* 3.02±0.14*對(duì)照組 23. 21±4.29 170.36±45.29 6.26±0.26 15.52±3.27 5.29±1.05

雖然臨床發(fā)現(xiàn)證實(shí)氯吡格雷抵抗的存在，但目前對(duì)氯吡格雷抵抗缺乏一致性的標(biāo)準(zhǔn)。多數(shù)學(xué)者用百分比計(jì)算血小板聚集率，使用5μmol/LADP作為激動(dòng)劑，基線值與使用氯吡格雷后最大血小板聚集的差值，若≤10%判定為氯吡格雷抵抗或無(wú)效，10%～30%為低效，＞30%認(rèn)為有效。Westerbacka等發(fā)現(xiàn)在存有胰島素抵抗的肥胖癥患者中氯吡格雷抗血小板的作用明顯受限[4]。2型糖尿病患者或體內(nèi)存在高胰島素血癥或有胰島素抵抗的患者可明顯抑制血小板聚集和活化，并認(rèn)為胰島素抵抗和機(jī)體對(duì)氯吡格雷的低反應(yīng)性相關(guān)。依據(jù)本研究結(jié)果顯示，氯吡格雷抵抗組血小板聚集率（ADP）、胰島素敏感指數(shù)（ISI）和空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS）等指標(biāo)與對(duì)照組相比較，其值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而氯吡格雷抵抗組中基礎(chǔ)血小板聚集率與空腹血糖呈正相關(guān)性（r=0.371，P＜0.05），與胰島素敏感指數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)性（r=-0.472，P＜0.05）。對(duì)于氯吡格雷抵抗目前尚沒(méi)有有效的治療方法來(lái)予以處理，一般建議加大氯吡格雷負(fù)荷量（600mg），或給予單次高負(fù)荷劑量等方法[5]。綜上所述，胰島素抵抗和氯吡格雷抵抗發(fā)生率之間有明確相關(guān)性，只有進(jìn)行深入研究，氯吡格雷抵抗與胰島素抵抗之間的相關(guān)關(guān)系及發(fā)生機(jī)制會(huì)有更深一步的認(rèn)識(shí)。

[1] 黃瑛.氯吡格雷抵抗的研究現(xiàn)狀[J].中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,2011,3(4)：311-312.

[2] 王蛟龍,陳莉,齊國(guó)先.阿司匹林和氯吡格雷抵抗現(xiàn)象的研究進(jìn)展[J].心血管病學(xué)進(jìn)展,2011,6(5)：693-696.

[3] 王嘉莉,柯元南.氯吡格雷抵抗的發(fā)生率和危險(xiǎn)因素分析[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2011,11(13)：2434-2436.

[4] 朱美榮,李莉娜,陳步星.氯吡格雷抵抗與血栓形成[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊,2011,4(2)：269-270.

[5] 王蘇,張京梅,趙秀清,等.冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后氯吡格雷抵抗及影響因素[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志,2010,7(9)：844-848.