多瑞吉和奧施康定治療癌痛的效果觀察

鐘小溱 李 娟 王朝霞 王繼榮

1.南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院普外科，江蘇南京 210011；2.南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，江蘇南京 210011

目前，癌癥已逐漸成為嚴(yán)重威脅人類健康的一種常見病和多發(fā)病。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，我國有70%～80%的癌癥患者到了晚期均有疼痛出現(xiàn)，其中60%患者為中、重度疼痛。疼痛讓腫瘤患者情感和心靈飽受折磨，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[1]。因此，有效地控制癌性疼痛、改善晚期癌癥患者的生活質(zhì)量是醫(yī)務(wù)人員的職責(zé)所在。多瑞吉和奧施康定均為強(qiáng)阿片類藥物，對(duì)中、重度疼痛均適用。2010年1月～2012年6月，我院使用多瑞吉和奧施康定片治療中、重度癌痛患者共110例，療效滿意，現(xiàn)分析整理報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年1月～2012年6月我院收治住院的晚期癌癥患者110例，男66例，女44例，年齡30～82歲，中位年齡為57歲。其中肺癌42例，胃癌15例，腸癌14例，乳腺癌10例，食管癌8例，前列腺癌6例，宮頸癌、腎癌、肝癌、惡性淋巴瘤和原發(fā)灶不明骨轉(zhuǎn)移癌等共15例。此臨床觀察經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過，所有患者均知情同意。

以數(shù)字評(píng)分法（numerical rating scale，NRS）對(duì)癌痛進(jìn)行評(píng)估：用0～10的數(shù)字代表不同程度的疼痛，0 為無痛，10 為劇痛，0～3 為輕度疼痛，4～6 為中度疼痛，7～10 為重度疼痛[2]。本研究中，中度疼痛35例，重度疼痛75例。疼痛類別（以疼痛癥狀明顯處為計(jì)）：骨痛48例，內(nèi)臟疼痛30例，神經(jīng)痛17例，軟組織痛15例，其中2 種或2 種以上的混合性疼痛24例。采用隨機(jī)分組，分為多瑞吉組、奧施康定組，兩組患者在年齡、性別、病種分布、疼痛強(qiáng)度及性質(zhì)、體力狀況等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

1.2 入選和排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：①均有細(xì)胞學(xué)或組織病理證實(shí)為惡性腫瘤；②癌性疼痛強(qiáng)度4 以上（即中度以上疼痛）；③KPS評(píng)分≥40分。排除對(duì)疼痛程度不能自我評(píng)估的患者。

1.3 治療方法

①多瑞吉組56例：未使用過嗎啡者，給予芬太尼透皮貼劑 （商品名：多瑞吉，西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080366）4.2 mg（25μg/h），外用，72 h 后換貼；對(duì)于使用過嗎啡的患者，多瑞吉?jiǎng)┝浚é蘥/h）=每日嗎啡劑量×0.5。使用方法：選擇肩胛、前胸、后背或大腿內(nèi)側(cè)等處皮膚，首先潔凈皮膚，啟封后立即貼于皮膚，使貼片與皮膚緊密接觸，務(wù)必使貼膜與皮膚平整、牢固粘貼，更換下一貼時(shí)另換其他地方。②奧施康定組54例：未使用過嗎啡者，給予鹽酸羥考酮控釋片（商品名：奧施康定，北京萌蒂制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20040096）10 mg，口服，q12h；對(duì)用過嗎啡的患者，奧施康定劑量=每日嗎啡劑量×0.5。根據(jù)疼痛緩解的情況調(diào)整劑量，將疼痛緩解至NRS 0～3。多瑞吉組3 d進(jìn)行劑量調(diào)整，而奧施康定組1 d后進(jìn)行劑量調(diào)整，若出現(xiàn)爆發(fā)性疼痛或短期效果不理想就使用短效嗎啡針劑處理，下一次藥物使用時(shí)劑量做相應(yīng)調(diào)整。治療中出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)如惡心、嘔吐、便秘及其他反應(yīng)給予通便、加強(qiáng)胃腸動(dòng)力等對(duì)癥處理。若出現(xiàn)難以耐受的嚴(yán)重不良反應(yīng)，則停止給藥，視為治療無效。用藥前后記錄疼痛程度、不良反應(yīng)及生活質(zhì)量情況。觀察2周后評(píng)價(jià)療效。

1.4 觀察項(xiàng)目及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 疼痛分級(jí)（NRS標(biāo)準(zhǔn)）由受試者進(jìn)行疼痛評(píng)價(jià)。首次用藥前記錄疼痛分級(jí)，用藥后，每天上午10∶00 記錄疼痛程度以及前1 d疼痛緩解持續(xù)時(shí)間。

1.4.2 止痛效果判定 全組均在用藥15d后進(jìn)行評(píng)價(jià)，0 度為未緩解；Ⅰ度為輕度緩解，疼痛減輕1/4；Ⅱ度為中度緩解，疼痛減輕1/2；Ⅲ度為疼痛明顯緩解，減輕3/4；Ⅳ度為疼痛完全緩解。疼痛緩解率（%）=[（中度緩解例數(shù)+明顯緩解例數(shù)+完全緩解例數(shù)）/總例數(shù)]×100%[3]。

1.4.3 生存質(zhì)量改善判定 采用Karnofsky（KPS）評(píng)分法評(píng)價(jià)患者用藥前的日常生活、精神狀態(tài)、日常交往及食欲等方面的情況，然后比較用藥前后評(píng)分有無差異[4]。

1.4.4 不良反應(yīng) 記錄用藥后有無嗜睡、精神異常、頭暈、惡心、嘔吐、便秘、排尿困難等不良反應(yīng)，按WHO標(biāo)準(zhǔn)觀察用藥過程中不良反應(yīng)程度及出現(xiàn)的時(shí)間及轉(zhuǎn)歸[5]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 16.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組止痛療效評(píng)價(jià)

①多瑞吉組：用藥前中度疼痛19例，重度疼痛37例，疼痛程度 NRS 為（7.5±1.6）分，治療后 NRS 為（2.0±0.8）分，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。治療后完全緩解11例，明顯緩解23例，中度緩解16例，疼痛緩解率為89.3%。②奧施康定組：用藥前中度疼痛16例，重度疼痛38例，疼痛程度NRS為（7.2±1.5）分，治療后NRS 為（2.3±0.7）分，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。治療后完全緩解12例，明顯緩解22例，中度緩解14例，緩解率為88.9%。兩組均有明顯療效，兩組緩解率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.2 兩組生活質(zhì)量改善情況比較

一般狀況改善情況（KPS評(píng)分）：多瑞吉組用藥前為（57.0±8.9）分，用藥后為（75.5±5.8）分；奧施康定組用藥前為（58.3±9.6）分，用藥后為（74.3±5.9）分。兩組患者的生活質(zhì)量均明顯提高（P＜0.01）。兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表1 兩組一般資料比較（例）

表2 兩組止痛療效比較（例）

表3 兩組生活質(zhì)量改善情況比較（±s，分）

表3 兩組生活質(zhì)量改善情況比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.01

組別例數(shù) KPS評(píng)分治療前 治療后多瑞吉組奧施康定組56 54 57.0±8.9 58.3±9.6 75.5±5.8*74.3±5.9*

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

所有患者開始用藥后，整個(gè)療程未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，未出現(xiàn)精神依賴，無呼吸抑制、成癮發(fā)生，大多數(shù)不良反應(yīng)輕微，對(duì)癥處理可控制。有些患者不良反應(yīng)在繼續(xù)用藥后，癥狀消失。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較[n（%）]

3 討論

疼痛是一種令人不快的感覺及情緒上的感受，伴隨著現(xiàn)存的或潛在的組織損傷。疼痛通常是主觀的，它不僅是一種簡(jiǎn)單的生理應(yīng)答反應(yīng)，同時(shí)是一種主觀的心理體驗(yàn)。疼痛對(duì)軀體功能、情緒功能、角色功能、社會(huì)功能、健康狀況等均會(huì)產(chǎn)生不良影響，因而全面影響患者的生活質(zhì)量[6]。25%～30%新近診斷的癌癥患者中，會(huì)有不同程度的疼痛。同時(shí)在晚期癌癥患者中，重度疼痛率高達(dá)70%～80%。有大約30%的癌癥患者臨終前嚴(yán)重疼痛均未得到有效的控制和緩解。目前用于控制癌痛的藥物有多種，阿片類藥物是治療中、重度癌痛的首選藥物[7]。

目前，多瑞吉是唯一可使用的阿片類透皮貼劑，成分為枸櫞酸芬太尼。芬太尼與嗎啡同樣為μ受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛效力是嗎啡的75～100 倍，因?yàn)榉肿恿啃?，同時(shí)脂溶性好及刺激性小，所以適合于透皮給藥。初次用藥后6～12 h達(dá)到血漿峰濃度，12～24 h能達(dá)到穩(wěn)定血藥濃度，每隔72 h更換1次同等劑量藥物，能維持穩(wěn)定的血藥濃度。其生物利用度高達(dá)92%，因而非常適合于慢性癌性疼痛的治療。找到合適的劑量后，72 h換藥1次的低疼痛提醒度，讓患者因疼痛及治療帶來的心理負(fù)擔(dān)大大減輕，改善了患者的生活質(zhì)量[8]。

多瑞吉的用藥部位是皮膚，因經(jīng)皮膚吸收，因而無肝臟的首過代謝，所以藥物生物利用度高；另外芬太尼血漿蛋白結(jié)合率高，所以在血液中有較高的儲(chǔ)備能力；芬太尼為高脂溶性，能透過血腦屏障，所以微量產(chǎn)生高效鎮(zhèn)痛效果。芬太尼吸收，不受消化道內(nèi)pH值、食物及藥物在腸內(nèi)的移動(dòng)和移動(dòng)時(shí)間等多種因素影響，所以特別適用于消化道癥狀較多、需要禁食或無法進(jìn)食（如晚期食管癌）的患者[9]。

不過，多瑞吉用藥后6～12 h達(dá)血漿峰濃度，12～24 h達(dá)穩(wěn)定血藥濃度，每隔72 h更換同劑量藥物，所以劑量滴定不方便，需要多次使用即釋嗎啡針或嗎啡片后才能找到一個(gè)合適的劑量。本臨床觀察中，使用多瑞吉組患者劑量滴定過程中使用即釋嗎啡的量略多于奧施康定組。多瑞吉是通過皮膚吸收，如果患者出汗較多，將會(huì)影響藥物的吸收，因而影響療效，所以此類患者不適合使用多瑞吉。

奧施康定是一種半合成的純阿片受體激動(dòng)劑，它是采用獨(dú)特的AcroContin控釋技術(shù)所生產(chǎn)的鹽酸羥考酮控釋片。奧施康定有以下特點(diǎn)：①AcroContin控釋技術(shù)，使其具有雙相吸收模式，其中38%藥物為即釋，可在1 h內(nèi)起效，起快速鎮(zhèn)痛作用；62%藥物為控釋，平穩(wěn)持續(xù)鎮(zhèn)痛達(dá)到12 h。②奧施康定口服生物利用度達(dá)60%～87%，具有使用方便、高效的特點(diǎn)。③奧施康定是阿片受體激動(dòng)劑的單一制劑，無封頂效應(yīng)，用藥24～36 h可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，臨床應(yīng)用過程中劑量滴定調(diào)整快捷方便。④奧施康定受年齡、腎功能影響小，安全性較好，但對(duì)于腎功能損害者仍需注意藥物代謝緩慢所引起的藥物蓄積[10]。

本研究中，多瑞吉疼痛控制緩解率為89.3%，奧施康定緩解率為88.9%。兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。多瑞吉組不良反應(yīng)發(fā)生率：惡心、嘔吐占10.7%，便秘占19.6%，頭暈占8.9%；奧施康定組分別為惡心、嘔吐占18.5%，便秘占22.2%，頭暈占12.9%。數(shù)值上奧施康定組高于多瑞吉，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。大多不良反應(yīng)出現(xiàn)于開始用藥的第1周內(nèi)，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，機(jī)體能逐漸耐受。有一些癥狀明顯的患者，在經(jīng)過對(duì)癥處理后仍能繼續(xù)用藥。

從本臨床觀察可以看出，多瑞吉或奧施康定對(duì)中、重度癌癥疼痛患者都有理想的止痛作用，副反應(yīng)輕微，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但多瑞吉在疼痛控制上略優(yōu)于奧施康定，不良反應(yīng)的發(fā)生低于奧施康定，而且多瑞吉特別適用于消化道癥狀較多，需禁食或無法進(jìn)食（如晚期消化道腫瘤及并發(fā)腸梗阻）的患者。因此在臨床工作中，需根據(jù)不同癌痛患者的具體情況，個(gè)體化選擇用藥，同時(shí)密切觀察患者藥物反應(yīng)，及時(shí)處理不良反應(yīng)，以達(dá)到為腫瘤患者解除痛苦、提高生活質(zhì)量的目的。

[1] Lu L，Zeng J，Chen Y.Quality of reporting in randomized controlled trials conducted in China on the treatment of cancer pain [J].Expert Rev Anticancer Ther，2011，11（6）：871-877.

[2] Hjermstad MJ，F(xiàn)ayers PM，Haugen DF，et al.Studies comparing numerical rating scales，verbal rating scales，and visual analogue scales for assessment of pain intensity in adults：a systematic literature review [J].J Pain Symptom Manage，2011，41（6）：1073-1093.

[3] 張冠中，謝曉冬.劉大為.鹽酸羥考酮控釋片治療晚期癌癥疼痛的臨床應(yīng)用[J].中國腫瘤臨床，2007，34（2）：72-74.

[4] Terret C，Albrand G，Moncenix G，et al.Karnofsky performance scale（KPS）or physical performance test（PPT）?That is the question[J].Crit Rev Oncol Hematol，2011，77（2）：142-147.

[5] 孫燕.內(nèi)科腫瘤學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：90.

[6] Elkins G，Johnson A，F(xiàn)isher W.Cognitive hypnotherapy for pain management[J].Am J Clin Hypn，2012，54（4）：294-310.

[7] Plante GE，VanItallie TB.Opioids for cancer pain：the challenge of optimizing treatment[J].Metabolism，2010，59 （Suppl 1）：47-52.

[8] Elsner F，Zeppetella G，Porta-Sales J，et al.Newer generation fentanyl transmucosal products for breakthrough pain in opioid-tolerant cancer patients[J].Clin Drug Investig，2011，31（9）：605-618.

[9] Bilen A，Ali A，Alkan I，et al.Comparison of transdermal fentanyl for the management of cancer pain in adults and elders[J].Agri，2012，24（3）：111-116.

[10] Ravera E，Di SS，Bosco R，et al.Controlled-release oxycodone tablets after transdermal-based opioid therapy in patients with cancer and non-cancer pain[J].Aging Clin Exp Res，2011，23（5-6）：328-332.