虞喜豪 姜曉華 周炳榮 丁 姍
解放軍八五醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,上海 200052
副腫瘤神經(jīng)綜合征(paraneoplastic syndrome of the nerves system,PNSNS)主要是指在某些惡性腫瘤患者中出現(xiàn)的非腫瘤轉(zhuǎn)移所致的機體神經(jīng)系統(tǒng)及相關(guān)神經(jīng)肌肉系統(tǒng)出現(xiàn)的病變及相應(yīng)綜合征,其發(fā)生率在不同腫瘤及腫瘤類型中均有不同。該癥多見于小細胞肺癌、乳腺瘤、淋巴瘤、婦科腫瘤、胰腺癌等,其中,以肺癌及卵巢癌略高。此癥雖總體發(fā)病率不高,但造成的神經(jīng)損害及出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)往往較腫瘤本身更早。該癥發(fā)病機制尚不完全清楚,多數(shù)文獻表明可能與腫瘤相關(guān)抗原,與神經(jīng)系統(tǒng)的組織細胞抗原的交叉免疫原存在所致,與自身免疫反應(yīng)有關(guān),其中,抗Hu、抗R1及抗CV2抗體等被認為與PNSNS發(fā)病有較確切關(guān)聯(lián)。國內(nèi)相關(guān)檢測已有較多報道[1],但方法及所用制劑多為自制,且不統(tǒng)一,不適宜臨床簡捷常規(guī)使用。為此,筆者利用德國弗賴堡公司最新研發(fā)PNS抗體檢測試劑盒對常見腫瘤患者且未明確出現(xiàn)相關(guān)神經(jīng)癥的患者血清予以測定,初步驗證對臨床常見腫瘤患者可能潛在發(fā)生PNSNS的陽性率及該項檢測在預(yù)測及篩查PNSNS中的價值意義。
選取2010年12月~2011年4月常規(guī)送檢的常見腫瘤患者5例,分別為肺癌、乳腺癌、直腸癌、胰腺癌、肝癌,其中,男性2例、女性3例,平均年齡61.2歲。所有診斷均經(jīng)影像學、血液學相關(guān)檢測及病理檢查予以確認。
抽取患者靜脈血 3~5 mL,4 000 r/min離心15 min,取上清液、分裝置-80℃冰箱保存待檢。
采用德國弗賴堡RAVD DIAGNOSTIKA公司提供PNSNS相關(guān)抗體檢測試劑盒,該試劑盒組成:(1)包被有重組抗原蛋白(HuD.Y0.R2 CV2,囊泡素及 Ma1.Ma2)醋酸纖維素條;(2)對照掃描樣本濃縮洗滌液、稀釋液;(3)即用型堿性磷酸酶交聯(lián)抗人 IgG及相關(guān)陽性對照液;(4)底物溶液以及若干孵育管。
按常規(guī)標準醋酸纖維素膜免疫印跡法 (western blot)測定:每名患者血清稀釋度為1∶2 000,其中2例患者(為乳腺癌及肺癌)血清設(shè)復孔(雙條)(標本血清稀釋度分別為1∶200及1∶2 000)。以標準陽性對照帶為參照,其分別為抗Y0、抗Hu、抗 R2 及 CV2、囊泡素,Ma1、Ma2。
5例患者及對照共8份血清抗體分為1~8號測試條帶,其中,1號為陽性對照(由起始線依次分別為抗Y0、抗Hu、抗R2 及 CV2、囊泡素,Ma1、Ma2 抗體顯示帶)。 2、3 號及 4、5 號條分別為兩不同患者不同稀釋度結(jié)果,6、7、8號條帶為另3名患者1∶2 000檢測結(jié)果。一患者標本(4、5號條)抗CV2抗體雙帶均顯示陽性。該患者為病理確認的小細胞肺癌患者。另各陽性對照顯示條清晰、準確。具體測試結(jié)果見圖1。
PNSNS是一類既非腫瘤病灶直接侵襲壓迫產(chǎn)生,也非腫瘤灶造成的異位內(nèi)分泌、代謝紊亂、繼發(fā)感染,組織灌流障礙以及化放療所致、副反應(yīng)而產(chǎn)生的以中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)損害的疾病[1]。目前對于機體產(chǎn)生此癥的確切機制尚不完全清楚,但較一致的觀點為多類特異抗神經(jīng)元的自身免疫性抗體(specific neuronal antibody,SNA)產(chǎn)生的自身免疫反應(yīng)在其中發(fā)揮重大作用[2]。PNSNS在惡性腫瘤的發(fā)病率約1%[3],而在小細胞肺癌、卵巢癌等更多伴發(fā)PNSNS的腫瘤中比例可能更高[4]。相關(guān)免疫性抗體在腫瘤患者中的測定,不僅對于合理、準確診斷患者PNSNS有重要意義,而且可以為盡早預(yù)防和必要干預(yù)PNSNS提供依據(jù)。國內(nèi)有學者研究報道[5],相關(guān)特異神經(jīng)元抗體診斷PNSNS特異性可達72.5%,敏感度為95%。而采用PET-CT聯(lián)合檢測,尤其在有其他腫瘤標志物陽性者中,可進一步提高腫瘤檢出率[6]。在抗體測定陽性患者中有近1/3存在多種抗體[7],因此,不論是在已有PNS癥狀中去預(yù)測或發(fā)現(xiàn)潛在腫瘤的可能,或抑在已知腫瘤患者中通過測定特異抗體來反映出現(xiàn)PNSNS的概率,并指導診療等方面,都應(yīng)同時檢測多類PNSNS相關(guān)抗體。本快檢試劑盒中纖維素條包被有多類免疫原蛋白,高效、完備。神經(jīng)組織細胞是高度分化、保守的細胞,由于各種原因一旦受損嚴重或持續(xù)時間較長,出現(xiàn)不可逆損害則功能將難以修復。有報道表明,在確認PNSNS患者中,雖經(jīng)必要抗腫瘤治療及免疫抑制治療,僅有約10%患者的神經(jīng)癥狀有較明好轉(zhuǎn)[8]。故PNS總體療效欠佳,其原因除機制可能尚存不清外,神經(jīng)細胞受自身免疫等因素損害已致不可逆損傷有關(guān)。所以,在腫瘤患者的診治中,除常規(guī)腫瘤的治療外,不應(yīng)忽視PNSNS及相關(guān)抗體測定,及時進行干預(yù)性治療,不僅可緩解腫瘤患者的神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀,也是提高腫瘤患者的生存質(zhì)量、延長生存期的重要舉措。
本文利用德國新近研發(fā)的PNSNS抗體檢測試劑盒,對幾種常見腫瘤患者血清進行相關(guān)抗體初步測定,是基于上述原因的有益嘗試。結(jié)果顯示,5類腫瘤中,有一小細胞肺癌患者(SCLC)檢測陽性,該患者為男性,診斷為肺癌近5年,伴有肢體乏力、麻木、陣發(fā)癲癇及腔隙性腦梗死等神經(jīng)系統(tǒng)損害病變及癥狀,測出抗體陽性(為抗CV2)。抗CV2抗體是除抗Hu等抗體外最為常見PNSNS相關(guān)抗體,其對應(yīng)抗原(66KDa的CV2蛋白)位于神經(jīng)元胞漿,多見于少竇腦質(zhì)細胞、視網(wǎng)膜及視神經(jīng)細胞周圍神經(jīng)中。比較而言,SCLC存在PNSNS及自身神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)抗體可能概率較大,與已往報道一致[3-4]。由于測試制劑有限,選取患者數(shù)量較少,尚難得出準確結(jié)論,待進一步檢測統(tǒng)計。相信今后,在腫瘤患者中開展PNSNS的診斷及相關(guān)抗體測定篩查,對腫瘤防治將是一項有價值工作。而且,使用此類專用檢測試劑盒快速、便捷、實用性好。
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[6]關(guān)志偉,徐白萱,王瑞民,等.18F-FDG PET-CT檢測神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合癥疑似患者惡性腫瘤應(yīng)用價值[J].中華神經(jīng)醫(yī)學雜志,2011,10(1):88-89.
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