姜黃素結(jié)構(gòu)修飾與生物活性的研究進(jìn)展

張永為 李偉平 蔣福升 丁志山 王 寅

姜黃素是中藥姜黃的主要活性成分之一，分子式為C21H20O6，是一種多酚類物質(zhì)(結(jié)構(gòu)見圖1)，具有抗菌、抗氧化、抗腫瘤、調(diào)節(jié)血脂等功效?，F(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明姜黃素能改善高脂血癥大鼠膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、全血黏度、血漿黏度，并能降低尿蛋白量、尿NAG、腎臟指數(shù)、系膜基膜面密度，提高毛細(xì)血管襻面密度，呈現(xiàn)量效依賴關(guān)系，表明姜黃素能防治大鼠高脂血癥致腎臟損傷［1］。除了在醫(yī)藥方面具有良好的應(yīng)用前景，姜黃素還是一種食品工業(yè)中常用的著色劑，是國(guó)內(nèi)外最重要的天然食用色素之一。近年來(lái)，姜黃素已成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，涉及的領(lǐng)域也越來(lái)越廣泛，本文對(duì)姜黃素的生物活性、姜黃素的存在的不足以及結(jié)構(gòu)修飾物近年來(lái)國(guó)內(nèi)外最新的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

圖1 姜黃素結(jié)構(gòu)示意圖

一、姜黃素的生物活性

1.抗腫瘤:姜黃素能通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、防止腫瘤組織新生血管的生成等途徑來(lái)有效發(fā)揮抗腫瘤作用。姜黃素因其抗癌譜廣、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)被美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所列為第3代腫瘤化學(xué)預(yù)防藥物［2］。姜黃素對(duì)多種腫瘤如卵巢癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、子宮癌、食管癌等均具有良好的療效，它能通過(guò)保護(hù)正常細(xì)胞來(lái)對(duì)抗各種致癌因素或抑制腫瘤細(xì)胞發(fā)展的某些環(huán)節(jié)而發(fā)揮抗腫瘤作用，還能直接殺滅癌變細(xì)胞。目前，國(guó)內(nèi)外許多科研工作者對(duì)姜黃素的抗腫瘤作用和姜黃素的抗腫瘤機(jī)制進(jìn)行了深入的研究。Zhen［3］發(fā)現(xiàn)姜黃素能損傷乳腺癌細(xì)胞的DNA，并能通過(guò)調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞中BRCA1蛋白的表達(dá)來(lái)達(dá)到防治乳腺癌的目的。Marie等［4］研究表明姜黃素能通過(guò)抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖，防止前列腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移等機(jī)制來(lái)達(dá)到預(yù)防和治療前列腺癌的效果。此外，姜黃素能增強(qiáng)卵巢癌的化療效果，將姜黃素制成納米立后還能增加姜黃素對(duì)卵巢癌的療效［5］。最重要的是，姜黃素應(yīng)用于抗腫瘤時(shí)不良反應(yīng)極小，在姜黃素抗胰腺癌的二期臨床試驗(yàn)中，胰腺癌患者服用姜黃素8g每天，連續(xù)服用8周后也未發(fā)現(xiàn)有相關(guān)姜黃素不良反應(yīng)的發(fā)生，某些病人甚至連續(xù)服用姜黃素16周也無(wú)相關(guān)的不良反應(yīng)［6］。可以說(shuō)，姜黃素是一種低毒高效的抗腫瘤藥物。雖然姜黃素具有良好的抗腫瘤作用，但是由于姜黃素水溶性差、生物利用度低、見光易分解等缺點(diǎn)，限制了姜黃素在臨床上的應(yīng)用，如果能夠改善姜黃素的這些缺點(diǎn)，將會(huì)極大促進(jìn)姜黃素的應(yīng)用范圍，促進(jìn)姜黃素產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，為腫瘤患者帶來(lái)福音。

2.保護(hù)心血管系統(tǒng):除了抗腫瘤外，姜黃素在心血管疾病方面也具有較好的療效，能減輕過(guò)氧化和缺氧缺血造成的心肌損傷，防止心肌細(xì)胞肥大，防治心力衰竭并改善心功能?，F(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明姜黃素具有防治高脂飲食導(dǎo)致的大鼠血脂升高及改善高脂飲食導(dǎo)致的血管內(nèi)皮依賴性的舒張功能減退的作用［7］。姜黃素對(duì)血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)新生大鼠心肌細(xì)胞肥大具有較好的保護(hù)作用，其防止心肌細(xì)胞肥大的機(jī)制可能與與抑制Ca2+/CaN信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)［8］。此外，姜黃素可有效改善動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的動(dòng)脈硬化程度，并可有效抑制血脂含量，起到調(diào)節(jié)血脂代謝的作用。

3.其他生物活性:除了擁有抗腫瘤、保護(hù)心血管等生物活性外，姜黃素還具有抗氧化、抗衰老、抗菌、抗病毒、抗纖維化等功效［9］。姜黃素是一種多酚類物質(zhì)，苯環(huán)上的羥基氫能承擔(dān)抗氧化作用，故姜黃素能顯著的抗氧化和清除自由基，并能夠增強(qiáng)抗氧化酶如超氧化物酶、過(guò)氧化氫酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的活性。此外，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)姜黃素能通過(guò)抑制HIV－1整合酶活性而達(dá)到防治艾滋病的效果，且其不良反應(yīng)小、藥源廣、價(jià)廉、服用方便，具有良好的臨床應(yīng)用前景［10］。

二、姜黃素存在的問題

雖然姜黃素具有多種生物活性，但是姜黃素見光易分解，穩(wěn)定性差，在體內(nèi)半衰期短，限制了其在實(shí)際中的應(yīng)用。此外，姜黃素的血藥濃度低，生物利用度不高，與其吸收、代謝有關(guān)，這也體現(xiàn)在其口服后其藥理作用多與消化系統(tǒng)有關(guān)。姜黃素的這些問題是姜黃素類化合物尚未開發(fā)成新藥的根本原因。

1.生物利用度低，半衰期短:姜黃素的生物利用度很低，給患者每天口服500～8000mg姜黃素，在患者的體內(nèi)很難檢測(cè)到姜黃素，只有當(dāng)口服達(dá)10～12g才能在少數(shù)患者中測(cè)到微量姜黃素［11］。姜黃素口服的生物利用度非常低，口服后約89% 以原形隨糞便排出體外，少量隨尿液排出體外。張繼芬等［12］對(duì)姜黃素的藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行了探討，發(fā)現(xiàn)小鼠靜脈注射姜黃素后藥動(dòng)學(xué)行為符合三室模型，主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為:t1/2pi0.42min，tl/2a16.2min，可見小鼠靜脈注射姜黃素具有代謝快、排泄快的特點(diǎn)。

2.穩(wěn)定性不好，水溶性差:姜黃素本身不溶于水，在水中的溶解度＜50μmol/L，而且穩(wěn)定性差，在中性pH值以及堿性條件下非常不穩(wěn)定，見光、遇熱、遇氧氣易分解變色。姜黃分子中含有多個(gè)雙鍵以及酚羥基、羰基等活性基團(tuán)，極易發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，易分解產(chǎn)生為阿魏酰甲烷和阿魏酸，其穩(wěn)定性易受光照、溫度、酸度等多種因素的影響。姜黃素水溶性差、穩(wěn)定性不好的問題給姜黃素的提取分離和保存帶來(lái)了較大的不便，為提高姜黃素的溶解性和穩(wěn)定性，往往需要在相應(yīng)的制劑中加入對(duì)應(yīng)的輔料，這不僅增加了成本，而且?guī)?lái)了不安全的隱患。

三、姜黃素結(jié)構(gòu)修飾的目的

1.提高藥效:通過(guò)對(duì)姜黃素進(jìn)行合理的結(jié)構(gòu)修飾，提高姜黃素的療效，是姜黃素結(jié)構(gòu)修飾的主要目的。國(guó)內(nèi)外研究者在這方面進(jìn)行了深入的研究，為姜黃素藥效的提高奠定了良好的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。鄭彩霞等［13］以姜黃素為先導(dǎo)物，設(shè)計(jì)合成了結(jié)構(gòu)更為穩(wěn)定的姜黃素類似物A，對(duì)該化合物的體外抗氧化活性與姜黃素進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)該化合物能顯著提高姜黃素的抗氧化活性。黃淑芳等［14］以姜黃素和查耳酮為先導(dǎo)物，利用藥效團(tuán)和骨架遷越原理，設(shè)計(jì)并合成一系列具有新結(jié)構(gòu)骨架的含堿基的姜黃素類似物，所合成的新化合物進(jìn)行體外對(duì)人肺癌細(xì)胞和胃癌細(xì)胞的活性明顯優(yōu)于姜黃素。此外，姜黃素與很多稀土離子合成配合物后，往往能增加姜黃素的藥效，并產(chǎn)生某些特殊的性質(zhì)如熒光性質(zhì)［15］。

2.延長(zhǎng)半衰期，提高生物利用度:姜黃素在胃腸道中吸收不好，口服效果差，生物利用度不高，且半衰期短、代謝快，要達(dá)到治療效果需要反復(fù)給藥。因此，對(duì)姜黃素結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾的一個(gè)目的是延長(zhǎng)它的半衰期，提高生物利用度，改善吸收。黃淑芳等［14］合成的一系列含氮姜黃素新化合物的血漿蛋白結(jié)合能力比姜黃素有很大的提高，多數(shù)化合物可以達(dá)到高結(jié)合的水平，此類化合物可能有比姜黃素好的吸收和分布。

3.增加姜黃素的水溶性，提高穩(wěn)定性:改善姜黃素在水溶液以及胃液和腸液中的溶解度，提高姜黃素的穩(wěn)定性，是姜黃素結(jié)構(gòu)修飾的重要目的。鄭彩霞等［13］采用適宜的方法合成了姜黃素類似物A，能顯著提高姜黃素的穩(wěn)定性。將姜黃素的酚羥基通過(guò)共價(jià)鍵或者其他的方式與某些基團(tuán)結(jié)合，是提高姜黃素水溶性有效的途徑。例如，將姜黃素的酚羥基通過(guò)苷鍵與糖連接，所合成的化合物水溶性是姜黃素的12倍，大大提高了姜黃素的水溶性［16］。韓剛等聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等制備了一些列的姜黃素包合物，這些物質(zhì)能均能顯著提高姜黃素的水溶性，在人工胃液和人工腸液中，這些化合物最大可使姜黃素的溶解度提高100倍以上，而且這些化合物還可以在一定程度上提高姜黃素的穩(wěn)定性，改善姜黃素的吸收。

四、常見的姜黃素衍生物

1.金屬離子配合物:很多金屬離子本身就具有一定的藥理活性，如抗微生物、抗腫瘤、抗炎等。將姜黃素與金屬離子這兩種具有生物活性和光學(xué)性質(zhì)的物質(zhì)通過(guò)化學(xué)鍵鍵聯(lián)，可以得到一種新型的化合物。姜黃素有一個(gè)大的共軛體系，在加上姜黃素含有多個(gè)雙鍵以及酚羥基、羰基等活性基團(tuán)，極易結(jié)合銅、鐵、鋁以及稀土離子等離子。通過(guò)合成金屬離子配合物，往往可以改善姜黃素的性能，提高藥效。國(guó)內(nèi)外對(duì)于姜黃素與金屬離子配合物已經(jīng)有相關(guān)的研究，如Barik等合成了姜黃素銅離子配合物。范濤等以金屬離子鈰為材料，合成了姜黃素－鈰二元配合物，該配合物可明顯改善姜黃素的抗氧化活性。金屬離子釕合成的配合物具有低毒性、易吸收、排泄快等優(yōu)點(diǎn)，更重要的是釕配合物易于被腫瘤組織吸收，往往能增加藥物的抗腫瘤效果。以金屬離子釕合成姜黃素配合物后，姜黃素強(qiáng)大的共軛環(huán)使整個(gè)配合物更容易接受O－2的電子，有效的電子離域化使該配合物與O－2反應(yīng)的中間體可能更加穩(wěn)定，這可以使姜黃素－釕配合物的清除自由基能力大大優(yōu)于姜黃素本身。陳莉敏等合成了4個(gè)姜黃素的金屬配合物，藥理活性篩選結(jié)果表明，多個(gè)配合物對(duì)腫瘤細(xì)胞K562和HL－60有較好的抑制作用，部分配合物抗癌作用非常明顯，特別是其中乙酰丙酮氧釩的姜黃素配合物，抗腫瘤活性明顯高于姜黃素本身。

國(guó)內(nèi)外學(xué)者目前合成了許多姜黃素金屬離子配合物，而且對(duì)這些配合物的表征以及藥效也進(jìn)行了考察，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)配合物往往能提高姜黃素的藥效，但是這些研究沒有對(duì)姜黃素金屬離子配合物的溶解性、生物利用度、半衰期等進(jìn)行研究，更重要的是，很少有研究對(duì)姜黃素金屬離子配合物的用藥安全進(jìn)行考察，這方面如果能開展深入的研究，可以有效發(fā)揮姜黃素金屬離子配合物合成方法簡(jiǎn)單、療效確切等優(yōu)點(diǎn)，為姜黃素走向臨床提供強(qiáng)大的動(dòng)力。

2.高分子綴合物:高分子載藥是目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者備感興趣的藥物系統(tǒng)之一，對(duì)它們的研究已成為藥物學(xué)、材料學(xué)、生物化學(xué)等多門交叉學(xué)科的前沿課題之一。研究證明，以高聚物支載的一些由于水溶性低，體內(nèi)代謝快而限制其臨床運(yùn)用的特效藥物，具有廣泛發(fā)展前景。隨著對(duì)姜黃素以及姜黃素結(jié)構(gòu)修飾物研究深入，國(guó)內(nèi)外學(xué)者合成了多種姜黃素高分子衍生物。通過(guò)對(duì)這些化合物的研究，人類對(duì)姜黃素的高分子衍生物生物活性與化合物結(jié)構(gòu)之問的關(guān)系，這為開發(fā)具有臨床利用價(jià)值的姜黃素衍生物奠定了基礎(chǔ)。厲鳳霞等用不同分子量的聚乙二醇合成了葡萄糖－聚乙二醇－姜黃素高分子綴合物，用不同分子質(zhì)量聚乙二醇即 PEG2O0O，PEG4OOO，PEG6000時(shí)，所合成的化合物水溶解度分別為 651.6μg/ml，533.3μg/ml，258.4μg/ml;這些配合物在pH值為7.4的緩沖溶液中浸泡 26h時(shí)，質(zhì)量損失分別僅為 19.05%、26.33%、49.96%，這表明用高分子PEG支載可顯著改善姜黃素的水溶性和穩(wěn)定性。有研究者采用了N－羥基丁二酰亞胺活性酯法，即PEG活性酯法，將姜黃素結(jié)合在聚乙二醇上，得到的聚乙二醇修飾的姜黃素衍生物水溶性明顯高于姜黃素本身。

3.其他:除了上述的結(jié)構(gòu)修飾物，姜黃素還有許多常見的衍生物，如姜黃素的羰基與氨或胺發(fā)生縮合反應(yīng)物、姜黃素雙鍵還原產(chǎn)物、酮基縮合產(chǎn)物等。此外，國(guó)外學(xué)者在姜黃素脂質(zhì)體、姜黃素納米粒等方面也進(jìn)行了初步的研究。這些姜黃素衍生物的研究，為解決姜黃素水溶性差、半衰期短、生物利用度低等問題提供了良好的思路，并為姜黃素以及類似物的新藥開發(fā)以及臨床應(yīng)用提供了可靠的理論依據(jù)。

姜黃素藥理作用廣泛，尤其是在抗腫瘤方面有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。但是姜黃素存在的缺點(diǎn)限制了其應(yīng)用，是姜黃素尚未開發(fā)成新藥的重要原因。國(guó)內(nèi)外研究者通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾，在一定程度上改善了姜黃素的性能，為姜黃素的開發(fā)利用提供了理論依據(jù)，但這些研究成果離實(shí)際應(yīng)用還有很長(zhǎng)的距離，需要科研工作者進(jìn)一步的努力。此外，人們還可以通過(guò)制劑新技術(shù)來(lái)提高姜黃素的穩(wěn)定性，改善姜黃素的溶解性，提高姜黃素的藥效，這將成為姜黃素研究與利用的新方向。

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