早期陰囊Paget病的臨床診治分析

邱振偉 溫端改 浦金賢 平季根 樊彩斌 陸 勇

Paget病(Paget's disease，PD)又稱濕疹樣癌。它分為乳腺 Paget病(mammary Paget's disease，MPD)和乳腺外 Paget病(extramammary Paget's disease，EMPD)兩類。EMPD常發(fā)生在陰莖陰囊部位，惡性程度較低的表皮內(nèi)腺癌，臨床極易誤診為陰囊皮膚慢性濕疹。有關(guān)其組織發(fā)生、病理特征、診斷治療和預(yù)后早已引起廣泛的關(guān)注。現(xiàn)就筆者醫(yī)院2007年1月～2011年7月收治的17例陰囊Paget病患者的臨床資料進(jìn)行分析總結(jié)，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，對(duì)其臨床特征，病理及治療方法進(jìn)行了探討，以提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，早期診斷以提高治愈率。

資料與方法

1.臨床資料:筆者醫(yī)院共17例，年齡53～84歲，平均年齡74.3歲。

2.臨床表現(xiàn):①陰囊瘙癢:本組中有15例患者主訴陰囊瘙癢，2例因陰囊皮膚斑片狀發(fā)紅;②濕疹樣改變，部分患者伴有皮下結(jié)節(jié)或皮膚發(fā)硬;③術(shù)前治療情況:10例患者在確診為陰囊Paget病前，曾多次到皮膚科就診過，給予“達(dá)克寧、PP粉等”治療。17例患者確診前病史平均5.1年(2個(gè)月～10年)。術(shù)前腹盆腔B超及CT都提示未見明顯異常。

3.診斷:本組中有15例行術(shù)前活檢，其中有8例在外院活檢有7例在筆者醫(yī)院活檢提示陰囊Paget病，鏡下發(fā)現(xiàn)典型的Paget細(xì)胞，細(xì)胞大而圓，胞質(zhì)透明，核大、核仁清楚、核分裂像易見，真皮層可見數(shù)量不等的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)?？赡芘c取材大小及深淺有關(guān)，術(shù)前病理無明確分期。

4.治療:本組17例均行陰囊病灶局部擴(kuò)大切除術(shù)，術(shù)前標(biāo)記好手術(shù)區(qū)域，切除范圍超過病灶2～3cm，深達(dá)深筋膜。其中2例行陰囊病灶局部擴(kuò)大切除術(shù)+皮膚缺損處植皮術(shù)，1例行陰囊病灶局部擴(kuò)大切除術(shù)+左腹股溝淋巴結(jié)清掃。17例術(shù)中均取切緣四周4個(gè)可疑點(diǎn)處的組織送快速病理，術(shù)中快速病理均提示切緣陰性，但術(shù)后常規(guī)病理提示有2例切緣陽性，未再行手術(shù)治療。本組中A1期和A2期各1例因病灶范圍較大，面積大約15cm×10cm和14cm×9cm，術(shù)中選擇股外側(cè)部皮膚作為供皮區(qū)，游離皮片四周縫合，采用局部加壓使皮片和創(chuàng)面緊密接觸。

結(jié) 果

術(shù)后病理提示:10例A1期，陰囊Paget病僅侵及表皮內(nèi)，未侵及真皮層，未見合并汗腺癌，6例A2期，其中1例伴汗腺導(dǎo)管內(nèi)癌，1例伴真皮及皮下浸潤(rùn)，1例僅侵及表皮內(nèi)，1例B期，陰囊Paget病伴真皮及皮下浸潤(rùn)，左腹股溝淋巴結(jié)見癌轉(zhuǎn)移1/12，未侵犯神經(jīng)及血管，被膜外無侵犯。隨訪期6～54個(gè)月，平均隨訪時(shí)間32.4個(gè)月。1例B期腹股溝淋巴結(jié)陽性者術(shù)后1個(gè)月在筆者醫(yī)院腫瘤科行化療，連續(xù)3次/月，全身轉(zhuǎn)移后行放化療治療，術(shù)后2年因全身轉(zhuǎn)移死亡。17例行局部擴(kuò)大切除術(shù)后，其中有14例至今未再復(fù)發(fā)，有1例切緣陽性患者及1例伴汗腺導(dǎo)管內(nèi)癌和1例真皮及皮下浸潤(rùn)者復(fù)發(fā)，再次行陰囊病灶局部擴(kuò)大切除術(shù)，術(shù)后至今6～18個(gè)月未在復(fù)發(fā)。

討 論

1.流行病學(xué):1889年Crocker在描述一組發(fā)生于陰莖和陰囊的形態(tài)學(xué)和組織學(xué)相似的病變時(shí)，首次提出Paget病這個(gè)名稱，1901年Dubreuilh報(bào)道了首例發(fā)生于外陰的Paget病。陰囊Paget病是Paget病發(fā)生在乳腺外的一種類型，臨床少見。由于本病發(fā)病部位隱諱，患者不愿告知他人，常易誤診為陰囊皮膚慢性濕疹［1］。EMPD的發(fā)病率比MPD低，大約占皮膚Paget病的6.5%，65～70歲之間高發(fā)，其中90%的患者＞50歲。有文獻(xiàn)報(bào)道，歐美EMPD患者中，女性多于男性，而亞洲人群則好發(fā)于男性，女性少見［2］。本組17例病人全是50歲以上男性。

2.EMPD臨床病理特征:EMPD好發(fā)于大汗腺分布豐富的比較隱匿區(qū)域。女性外陰是最常見的好發(fā)部位，男性病變常始發(fā)于陰囊、陰莖，可以蔓延到腹股溝或和腹部，可伴腹股溝淋巴結(jié)腫大，11%的患者與前列腺癌、膀胱癌、睪丸癌、輸尿管癌、腎癌并存。本組17例患者均未發(fā)現(xiàn)其他部位的腫瘤，可能與病例少有關(guān)。初始的病變部位常常伴有紅斑、糜爛或和瘙癢感，常被誤診為慢性皮炎、濕疹或股癬［3］。關(guān)于Paget病的發(fā)病機(jī)制目前尚不十分清楚，多數(shù)認(rèn)為與大汗腺的腺癌有關(guān)。EMPD的起源目前仍有爭(zhēng)論，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，EMPD中的Paget細(xì)胞有3種來源:一是源自表皮下方的頂漿分泌性腺癌或外分泌腺性腺癌，特別是汗腺癌;二是源自多潛能胚芽細(xì)胞，這些細(xì)胞不僅能向頂泌汗腺分化，還可向外分泌腺分化;三是源自伴發(fā)的同時(shí)性或異時(shí)性鄰近內(nèi)臟器官癌腫向表皮內(nèi)擴(kuò)散所致。EMPD經(jīng)常被認(rèn)為是慢性皮炎，應(yīng)用局部治療無效果并加重后，再做組織病理學(xué)檢查而確診的。目前證據(jù)表明EMPD是不同基因的，至少包括兩種不同的發(fā)病機(jī)制，臨床分為原發(fā)EMPD及繼發(fā)EMPD或內(nèi)胚層型EMPD。Zeng等對(duì)12例EMPD進(jìn)行免疫組化研究發(fā)現(xiàn):皮膚型EMPD主要顯示CK20-/CDX2-/GCDFP15+/HER2+，內(nèi)胚層型 EMPD主要顯示CK20+/CDX2+/GCDFP15-/HER2-，而無論何種分型的EMPD對(duì)CK7都有表達(dá)。有文獻(xiàn)報(bào)道CK7免疫熒光染色在診斷Paget病方面有重要意義，且推測(cè)CK7在小病灶EMPD的手術(shù)切緣評(píng)估方面有重要價(jià)值［4］。所以在EMPD的鑒別診斷中除注意臨床及組織學(xué)特點(diǎn)外，必要時(shí)還可采用免疫組化染色進(jìn)行鑒別。

3.陰囊Paget病的治療:關(guān)于陰囊Paget病的分期，按照Ray［5］提出的4期分期法評(píng)估陰囊Paget病的分期:A期有兩個(gè)亞型，A1期病變局限于陰囊，A2期局部病變擴(kuò)展，侵犯鄰近結(jié)構(gòu)(陰莖、會(huì)陰、睪丸或精索等);B期有區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移但可切除或存在可切除的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;C期有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病變，已不能切除;D期有遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移(超過區(qū)域淋巴結(jié))。目前國(guó)內(nèi)外治療陰囊Paget病的方法有以下幾種:(1)手術(shù):由于本病病變界限不清楚并放化療效果不佳，治療上以早期病灶的手術(shù)切除作為首選治療方法。但局部較高的復(fù)發(fā)率是該病的重要特點(diǎn)之一，雖然陰囊Paget病病程進(jìn)展緩慢，極易誤診而延誤病情，造成多發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或局部浸潤(rùn)，血行轉(zhuǎn)移較少見。筆者認(rèn)為影響該病復(fù)發(fā)的因素主要有以下3點(diǎn):①術(shù)后的病理提示病變的浸潤(rùn)程度及是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。A2期患者中有2例且有浸潤(rùn)性病變者均復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為33.3%，A1期中有1例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率10%，明顯發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)程度越深甚至轉(zhuǎn)移者，更容易復(fù)發(fā)。A期患者中病理提示僅侵及表皮內(nèi)者，復(fù)發(fā)率為0;②自發(fā)病到確診的病史長(zhǎng)短。本組17例，平均病史5.1年(2～120個(gè)月)，1～24個(gè)月病史者1例，24～60個(gè)月病史者10例，60～120個(gè)月病史者6例，首次術(shù)后復(fù)發(fā)3例中，病史分別為72個(gè)月(A2)，90個(gè)月(A2)，39個(gè)月(A1)，24～60個(gè)月病史術(shù)后復(fù)發(fā)率10%，60～120個(gè)月病史術(shù)后復(fù)發(fā)率33.3%，由此可見病史越長(zhǎng)術(shù)后復(fù)發(fā)的幾率就越大。筆者認(rèn)為臨床醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)和警惕性，凡陰囊皮炎或濕疹經(jīng)積極治療1～2個(gè)月仍不愈者應(yīng)盡早的行病理活檢，及早的診斷，縮短選擇患者的病程，選擇合適的手術(shù)方式，提前控制病情的惡化，是降低復(fù)發(fā)率，提高患者預(yù)后的關(guān)鍵;③手術(shù)切除邊緣的陽性率。本組17例，術(shù)后切緣陽性者2例，復(fù)發(fā)1例，復(fù)發(fā)率為50%，切緣陰性復(fù)發(fā)率為13.3%。可見前者復(fù)發(fā)率大于后者，考慮可能與切除范圍不夠，局部殘留部分腫瘤組織殘留。筆者醫(yī)院行陰囊病灶局部擴(kuò)大切除病變所累及區(qū)域的皮膚及皮下，深達(dá)深筋膜，切除范圍超過病灶2～3cm。由于病變經(jīng)常超出肉眼所見的范圍，故即使廣泛切除，以后仍可復(fù)發(fā)。本組術(shù)中17例快速病理提示陰性，術(shù)后提示2例切緣陽性，1例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率50%，可考慮切除范圍超過病灶5cm，并且術(shù)中多點(diǎn)送快速病理，通過CK7免疫熒光染色，盡可能地減少切緣的陽性率。A2期的患者中復(fù)發(fā)的2例都是有浸潤(rùn)性病變者，可考慮外陰根治術(shù)。本研究病例少，還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)以上的觀點(diǎn)。有相關(guān)報(bào)道，若病變范圍較大，行病變部位切除后，殘留陰囊皮膚無法覆蓋創(chuàng)面或縫合后傷口張力過大，應(yīng)采用游離植皮或選擇臨近皮膚轉(zhuǎn)移皮瓣或島狀皮瓣覆蓋創(chuàng)面。本組中有2例患者累及陰莖和陰囊旁大部或全部者，術(shù)中選擇股外側(cè)部皮膚作為供皮區(qū)，游離皮片四周縫合，采用局部加壓使皮片和創(chuàng)面緊密接觸，提高皮片成活率，植皮皮膚一期成活。(2)鈥激光治療:鈥激光對(duì)淺層組織可造成0.4mm的切割與氣化，其熱損傷深度可達(dá)0.5～1.0mm，還有凝固止血的效果。目前國(guó)內(nèi)已開始用其來治療陰囊Paget?。?］。(3)Mohs顯微外科技術(shù)(Mohs micrographic surgery，MMS):是一種在最大保留正常組織的前提下完整切除腫瘤組織的外科手術(shù)，被廣泛應(yīng)用于高風(fēng)險(xiǎn)和高復(fù)發(fā)率的腫瘤。Mohs外科醫(yī)生通過冷凍切片來保證腫瘤組織最大化的完整性切除，降低腫瘤的復(fù)發(fā)率。目前國(guó)外提倡在冷凍切片CK7免疫熒光染色的幫助下進(jìn)行MMS手術(shù)，能顯著降低 Paget病的切緣陽性率和復(fù)發(fā)率［7］。(4)局部應(yīng)用5%咪喹莫特乳膏可能對(duì)某些病例有效［8］。(5)對(duì)于晚期腫瘤不能行手術(shù)治療者，可行局部放化療或外涂5%咪喹莫特乳膏(imiquimod，一種新型免疫調(diào)節(jié)劑)以緩解癥狀。

4.陰囊Paget病的預(yù)后:陰囊Paget病的預(yù)后與腫瘤的浸潤(rùn)深度明顯相關(guān)［9］，一般認(rèn)為原位損害無深部浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、行擴(kuò)大切除術(shù)且切緣陰性的陰莖陰囊Paget病復(fù)發(fā)率較低，較少發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后良好。本組研究結(jié)果也證實(shí)了上述觀點(diǎn)。有研究認(rèn)為，無論切緣陰性還是陽性，對(duì)采用根治療法的患者(尤其是并發(fā)惡性腫瘤的患者)應(yīng)重視對(duì)其進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪［10］。本組研究表明病理無浸潤(rùn)性病變的A1、A2期陰囊Paget病且病史短者行陰囊病灶局部擴(kuò)大切除術(shù)預(yù)后良好，且對(duì)于A期病變術(shù)后切緣陽性復(fù)發(fā)者，一旦確診立即行陰囊病灶局部擴(kuò)大切除治療，可獲得較好的預(yù)后。

1 張志偉，宋希雙，姜濤，等.鈥激光治療陰囊Paget病的臨床療效觀察［J］.現(xiàn)代泌尿外科雜志，2010，15(5):377-378

2 Lee SJ，Choe YS，Junq HD，et al.A multicenter study on extramammary Paget's disease in Korea［J］.International Journal of Dermatology，2011，50(5):508-515

3 Li BK，Ding Q.Extramammary Paget's disease involving the penis，scrotum and the axilla［J］.Australasian Journal of Dermatology，2011，52(1):e18-e20

4 Stranahan D，Cherpelis BS，Glass LF，et al.Immunohistochemical stains in Mohs surgery:a feview［J］.Dermatologic Surgery，2009，35(7):1023-1034

5 Ray B，Whitmore WF.Experience with carcinoma of the scrotum［J］.J Uol，1997，117(6):741-745

6 Bagby CM，Maclennan GT.Extramammary Paget'S disease of the penis and scrotum［J］.J Urol，2009，182(6):2908-2909

7 Petrie MS，Hess S，Benedetto AV.Automated 15-minute cytokeratin 7 immunostaining protocol for extramammary Paget's disease in Mohs micrographic surgery［J］.Dermatologic Surgery，2011，37(11):1-5

8 Sendagorta E，Herranz P，F(xiàn)eito M.Successful treatment of three cases of primary extramammary Paget's disease of the vulva with Imiquimod--proposal of a therapeutic schedule［J］.Journal of the European Academy of Dematology and Venereology，2010，24(4):490-492

9 崔紅艷，趙巖，彭琳琳，等.30例乳腺外Paget病的臨床與病理分析［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2011，8(14):188-189

10 Jones IS，Crandon A，Sanday K.Paget's disease of the vulva:Diagnosis and follow-up key to management;a retrospective study of 50 cases from Queensland［J］.Gynecol Oncol，2011，122(1):42-44