6 種新型抗抑郁藥的藥物相互作用

汪春運(yùn)

在老年性抑郁癥中，三環(huán)抗抑郁藥和單胺氧化酶抑制劑屬老一代抗抑郁藥，因?yàn)椴涣挤磻?yīng)重而逐漸減少使用;新一代抗抑郁藥中的選擇性5-羥色胺回收抑制劑雖然不良反應(yīng)小，但藥物相互作用突出，業(yè)已受到相當(dāng)?shù)闹匾?其他新型抗抑郁藥如文拉法辛、度洛西汀、米氮平、曲唑酮、瑞波西汀和安非他酮的藥物相互作用較少受到關(guān)注，本文綜述上述6 種藥物的藥物相互作用。

1 文拉法辛

1.1 其他藥物影響文拉法辛濃度

文拉法辛主要經(jīng)2D6 酶代謝，次要經(jīng)3A4 酶代謝。理論上講，影響這兩種酶(尤其是影響2D6酶) 活性的藥物，都可能影響文拉法辛血濃度。

1.1.1 西咪替丁增加文拉法辛血濃度 西咪替丁抑制2D6 和3A4 酶，理論上能增加文拉法辛血濃度。給男、女健康志愿者(18～41歲) 服文拉法辛50mg，每8小時一次達(dá)5 天，再服西咪替丁800mg/d 5 天，文拉法辛的達(dá)峰濃度增加60%［1］，清除率下降43%。

由于西咪替丁不顯著影響文拉法辛的活性代謝物O-去甲文拉法辛的形成或清除，而循環(huán)O-去甲文拉法辛濃度比文拉法辛高，因此，西咪替丁僅輕度增加文拉法辛+O -去甲文拉法辛總濃度，故多數(shù)病人無需調(diào)整劑量［1］。但對控制較差的高血壓、肝功能障礙和老人，這種輕度增加總濃度的效應(yīng)可能較突出，聯(lián)用宜謹(jǐn)慎［1］。

1.1.2 苯海拉明增加文拉法辛血濃度 苯海拉明抑制2D6 酶，理論上可增加文拉法辛血濃度。Yessine 等(2001) 征募15例男性志愿者，9例為2D6 酶強(qiáng)代謝者，6例為2D6 酶弱代謝者，給服文拉法辛18.75mg，每12小時1次，連續(xù)4次，間隔1 周，再服文拉法辛18.75mg 聯(lián)合苯海拉明50mg，每12小時1次，連續(xù)4次。在強(qiáng)代謝組，苯海拉明降低文拉法辛的口服清除率2.4 倍;在弱代謝組，苯海拉明降低文拉法辛的口服清除率不明顯，可能是弱代謝組進(jìn)一步抑制2D6 酶的空間較小所致。因?yàn)槲睦ㄐ临M(fèi)用較高，治療指數(shù)寬;苯海拉明價廉，有鎮(zhèn)靜效應(yīng)，既能改善抑郁癥的晚間睡眠，又能提高文拉法辛血濃度，兩者聯(lián)用理論上對2D6 強(qiáng)代謝者能增效省錢，但實(shí)際有待證實(shí)。

1.1.3 奎尼丁增加文拉法辛血濃度 奎尼丁抑制2D6 酶，理論上能增加文拉法辛血濃度。Lessard 等給7例2D6 酶強(qiáng)代謝者和5例2D6 弱代謝者服文拉法辛18.75mg，每12小時1次，連續(xù)4次，間隔1 周，再服文拉法辛聯(lián)合奎尼丁每12小時1次，連續(xù)4次，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在強(qiáng)代謝組，奎尼丁降低R-文拉法辛的口服清除率12 倍，降低S -文拉法辛的口服清除率4 倍［2］。

1.1.4 吸煙降低O -去甲文拉法辛血濃度 吸煙誘導(dǎo)1A2 酶。未聞對2D6 和3A4 酶有影響，故理論上不影響文拉法辛血濃度。但Reis 等(2002) 給635例住院或門診病人服文拉法辛325～412.5mg/d，測定文拉法辛及其主要代謝物O-去甲文拉法辛、N -去甲文拉法辛和N，O -二去甲文拉法辛血濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吸煙組比不吸煙組的O-去甲文拉法辛血濃度/劑量之比和N，O -二去甲文拉法辛血濃度/劑量之比顯著為低［3］，可能因此而降低文拉法辛的功效。

1.1.5 酒精不影響文拉法辛血濃度 酒精經(jīng)2E1 酶代謝，未聞對2D6 和3A4 酶有影響，理論上不影響文拉法辛血濃度。給男性健康受試者單次服酒精0.5g/kg，結(jié)果不顯著影響文拉法辛或O-去甲文拉法辛的藥動學(xué)。

1.2 文拉法辛影響其他藥物濃度

文拉法辛輕度抑制2D6 和3A4 酶，不抑制1A2、2C19 和2C9 酶。理論上輕度增加經(jīng)2D6 和/或3A4 酶代謝的藥物血濃度。

1.2.1 輕度增加抗精神病藥血濃度 利培酮主要經(jīng)2D6 酶代謝，文拉法辛輕度抑制2D6 酶，理論上輕度增加利培酮血濃度。一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，同時服文拉法辛150mg/d 和單劑量利培酮1mg，利培酮轉(zhuǎn)化為9 -羥利培酮輕度受抑制［4］。氟哌啶醇主要經(jīng)3A4 酶代謝，文拉法辛輕度抑制3A4酶，理論上輕度增加氟哌啶醇血濃度。實(shí)際上文拉法辛增加氟哌啶醇的曲線下面積無臨床意義。

1.2.2 不影響米氮平血濃度 米氮平經(jīng)1A2、2D6 和3A4 酶代謝，文拉法辛輕度抑制2D6 和3A4 酶，理論上輕度增加米氮平血濃度，但實(shí)際上，文拉法辛聯(lián)用米氮平相當(dāng)安全。不過，文拉法辛和米氮平都增加去甲腎上腺素(NE) 能，有惡化精神病潛力，宜小心。

1.2.3 輕度增加丙咪嗪和去甲丙咪嗪血濃度丙咪嗪和去甲丙咪嗪主要經(jīng)2D6 酶代謝，文拉法辛輕度抑制2D6 酶，理論上輕度增加丙咪嗪和去甲丙咪嗪血濃度。Albers 等給健康受試者服文拉法辛150mg/d，增加丙咪嗪的曲線下面積27%，增加去甲丙咪嗪的曲線下面積40%［4］。

1.2.4 不影響卡馬西平血濃度 卡馬西平主要經(jīng)3A4 酶代謝，文拉法辛輕度抑制3A4 酶，理論上輕度增加卡馬西平血濃度。給16例男性健康志愿者(21～37歲) 服卡馬西平200mg 一日二次達(dá)14 天，然后加服文拉法辛6 天，結(jié)果不顯著增加卡馬西平對3A4 酶的強(qiáng)誘導(dǎo)效應(yīng)。

1.2.5 中度降低地西泮血濃度 地西泮主要經(jīng)3A4 酶代謝，文拉法辛輕度抑制3A4 酶，理論上輕度增加地西泮血濃度。給18例男性健康受試者(18～41歲) 服地西泮10mg，并多次服文拉法辛(50mg，每8小時一次) ，結(jié)果文拉法辛反而中度降低地西泮的曲線下面積(P=0.02) ，但無臨床意義［5］。

1.2.6 不影響阿普唑侖血濃度 阿普唑侖主要經(jīng)3A4 酶代謝，文拉法辛輕度抑制3A4 酶，理論上輕度增加阿普唑侖血濃度。給受試者單次服阿普唑侖2mg，然后服文拉法辛37.5mg/d 達(dá)3 天，繼服75mg/d 達(dá)6 天，再單次服阿普唑侖2mg，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，文拉法辛僅降低阿普唑侖達(dá)峰濃度4%，縮短半衰期21%［5］。

1.2.7 不影響特非拉定血濃度 抗組胺藥特非拉定主要經(jīng)3A4 酶代謝，文拉法辛輕度抑制3A4酶，理論上輕度增加特非拉定血濃度。但實(shí)際上，服文拉法辛150mg/d 達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，并不增加特非那定血濃度［4］。

1.2.8 不影響酒精血濃度 給健康男性受試者單次服酒精0.5g/kg 和文拉法辛，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，文拉法辛不影響酒精的藥動學(xué)［1］。在穩(wěn)定服文拉法辛期間，也不惡化酒精引起的精神運(yùn)動性或心理測量效應(yīng)［1］。

2 度洛西汀

2.1 其他藥物影響度洛西汀血濃度

度洛西汀主要經(jīng)1A2 酶代謝，次要經(jīng)2D6 酶代謝，也經(jīng)2C19 酶代謝［6］。理論上講，影響這3種酶(尤其是影響1A2 酶) 活性的藥物，都能影響度洛西汀血濃度。

2.1.1 氟伏沙明增加度洛西汀血濃度 氟伏沙明重度抑制1A2 酶，輕度抑制2D6 酶，重度抑制2C19 酶，理論上高度增加度洛西汀血濃度。當(dāng)氟伏沙明聯(lián)合度洛西汀時，增加度洛西汀生物利用度43%～82%，達(dá)峰濃度1.4 倍，0→∽曲線下面積4.6 倍，且無重要安全顧慮，耐受良好。故推測，當(dāng)氟伏沙明聯(lián)合度洛西汀時，可降低度洛西汀用量，節(jié)省度洛西汀費(fèi)用。

2.1.2 吸煙降低度洛西汀血濃度 吸煙誘導(dǎo)1A2 酶，理論上降低度洛西汀濃度。Fric 等(2008) 測定28例病人的度洛西汀血濃度，平均(52.0±67) μg/L(治療濃度為20～80μg/L) ，其中8例吸煙者的血藥濃度平均為(24.3±18.8)μg/L，比不吸煙者顯著為低［7］。

2.2 度洛西汀影響其他藥物濃度

度洛西汀抑制1A2［4］和2D6 酶［8］，理論上能增加經(jīng)1A2 和/或2D6 酶代謝的藥物濃度。

3 米氮平

3.1 其他藥物影響米氮平血濃度

米氮平經(jīng)1A2、2D6 和3A4 酶代謝，理論上講，影響這3 種酶活性的藥物都可影響米氮平血濃度。但如果只影響其中一條途徑，未必能顯著影響米氮平血濃度。

3.1.1 氟伏沙明增加米氮平血濃度 氟伏沙明重度抑制1A2 酶，輕度抑制2D6 酶，中度抑制3A4酶，理論上增加米氮平血濃度。最近一項(xiàng)報告證明，添加氟伏沙明50～100mg/d，增加米氮平血濃度3～4 倍［4］。

3.1.2 卡馬西平降低米氮平血濃度 卡馬西平重度誘導(dǎo)1A2 和3A4 酶，理論上明顯降低米氮平血濃度。給健康受試者同時服米氮平和卡馬西平，卡馬西平顯著降低米氮平血濃度［1］。

3.1.3 吸煙降低米氮平血濃度 吸煙誘導(dǎo)1A2酶，理論上降低米氮平血濃度。Lind 等(2009) 搜集95例抑郁癥病人，服米氮平30mg/d 治療4 周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吸煙者組比不吸煙組顯著降低S(+)-米氮平濃度、R(-) -N -去甲米氮平濃度和S(+) 米氮平濃度/R(-) 米氮平濃度的比值［9］。

3.2 米氮平影響其他藥物血濃度

米氮平像西酞普蘭一樣，輕度抑制2D6 酶，而不抑制1A2、3A4、2C19 和2C9 酶。理論上講，米氮平能輕度增加經(jīng)2D6 酶代謝的藥物濃度。

利培酮80%的經(jīng)2D6 酶代謝，米氮平輕度抑制2D6 酶，理論上輕度增加利培酮血濃度［4］。伴抑郁癥狀的精神病病人同時服利培酮和米氮平30mg，結(jié)果米氮平不影響利培酮和9 -羥利培酮血濃度［4］。

4 曲唑酮

曲唑酮像米氮平一樣，經(jīng)1A2、2D6 和3A4 酶代謝，理論上講，影響這3 種酶活性的藥物都可能影響曲唑酮血濃度，如果影響其中一條途徑，未必能顯著影響曲唑酮血濃度。

4.1 氟西汀增加曲唑酮血濃度 曲唑酮經(jīng)2D6酶轉(zhuǎn)化為m -氯苯哌嗪、m -氯苯哌嗪又經(jīng)2D6酶進(jìn)一步代謝［4］。氟西汀重度抑制2D6 酶，理論上抑制曲唑酮和m -氯苯哌嗪代謝，增加其血藥濃度。已證明，當(dāng)氟西汀聯(lián)合曲唑酮時，顯著增加曲唑酮和m-氯苯哌嗪血濃度。m -氯苯哌嗪阻斷5HT2受體，加上氟西汀引起的5 -HT2受體脫敏，兩藥聯(lián)用可強(qiáng)化抗抑郁效應(yīng)。

4.2 西酞普蘭不影響曲唑酮濃度 西酞普蘭輕度抑制2D6 酶，理論上輕度增加曲唑酮血濃度。Prapotnik 等(2004)年1年期間給40例抑郁癥病人單服曲唑酮，41例抑郁癥病人服曲唑酮聯(lián)合西酞普蘭，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，西酞普蘭不顯著影響曲唑酮血濃度。

4.3 吸煙降低曲唑酮血濃度 吸煙誘導(dǎo)1A2 酶，理論上降低曲唑酮血濃度。43例抑郁癥病人(16例吸煙≥10 支/日) 服曲唑酮150mg/d1～3 周，吸煙組比不吸煙者組顯著降低曲唑酮血濃度，m -氯苯哌嗪/曲唑酮的比率顯著增高，但不增加m -氯苯哌嗪血濃度。提示吸煙既增加曲唑酮轉(zhuǎn)化為m-氯苯哌嗪，又增加m-氯苯哌嗪的代謝［10］。

5 瑞波西汀

5.1 其他藥物影響瑞波西汀血濃度

瑞波西汀經(jīng)3A4 酶代謝，理論上講，影響3A4酶活性的藥物都可能影響瑞波西汀血濃度。

5.1.1 酮康唑增加瑞波西汀血濃度 酮康唑重度抑制3A4 酶，理論上高度增加瑞波西汀血濃度。已證明，酮康唑能減少瑞波西汀清除。故當(dāng)同時服酮康唑時，應(yīng)減少瑞波西汀用量。

5.1.2 增加瑞波西汀血濃度的因素 氯伏沙明、抗真菌藥和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(如紅霉素) 抑制3A4 酶，理論上能增加瑞波西汀血濃度。故廠家推薦:瑞波西汀最好不與氟伏沙明、抗真菌藥和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(如紅霉素) 聯(lián)用。

5.1.3 奎尼丁不影響瑞波西汀血濃度 奎尼丁輕度抑制3A4 酶，理論上輕度增加瑞波西汀血濃度。但實(shí)驗(yàn)證明，奎尼丁不影響瑞波西汀清除。

5.2 瑞波西汀影響其他藥物血濃度

瑞波西汀像文拉法辛一樣，輕度抑制2D6 和3A4 酶，不抑制1A2、2C19 和2C9 酶，理論上輕度增加經(jīng)2D6 和/或3A4 酶代謝的藥物濃度。

5.2.1 不影響氯氮平和利培酮血濃度 氯氮平次要經(jīng)2D6 酶和次主要經(jīng)3A4 酶代謝，利培酮主要經(jīng)2D6 酶和次主要經(jīng)3A4 酶代謝，瑞波西汀輕度抑制2D6 和3A4 酶，理論上輕度增加氯氮平和利培酮血濃度。Spina 等(2001) 研究了14例精神分裂癥及分裂-抑郁障礙病人，7例服氯氮平250～500mg/d，7例服利培酮4～6mg/d，病情均穩(wěn)定，加服瑞波西汀8mg/d 治療4 周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氯氮平、去甲氯氮平、利培酮+9 -羥利培酮血濃度輕微上升，分別為5%，2%和10%。提示瑞波西汀不明顯影響氯氮平和利培酮血濃度［4］。

5.2.2 不影響氟西汀血濃度 氟西汀次要經(jīng)2D6 和3A4 酶代謝，瑞波西汀輕度抑制2D6 和3A4 酶，理論上不明顯增加氟西汀血濃度。已證明，健康志愿者服瑞波西汀，確實(shí)不影響氟西汀的藥動學(xué)參數(shù)［1］。

5.2.3 不影響阿普唑侖血濃度 阿普唑侖主要經(jīng)3A4 酶代謝，瑞波西汀輕度抑制3A4 酶，理論上輕度增加阿普唑侖血濃度。但給健康志愿者服瑞波西汀8mg/d，并不改變阿普唑侖的藥動學(xué)參數(shù)［1］。

5.2.4 不影響氯羥安定血濃度 氯羥安定經(jīng)1A2 酶代謝，瑞波西汀不抑制1A2 酶，理論上不影響氯羥安定血濃度。已證明，瑞波西汀確實(shí)不影響氯羥安定代謝。

5.2.5 不影響右美沙芬血濃度 右美沙芬主要經(jīng)2D6 酶代謝，次要經(jīng)3A4 酶代謝，瑞波西汀輕度抑制2D6 酶和3A4 酶，理論上輕度增加右美沙芬血濃度。但已證明，瑞波西汀不影響右美沙芬代謝。

5.2.6 需慎聯(lián)用的藥物 三環(huán)抗抑郁藥主要經(jīng)2D6 酶去甲基化，抗心律失常藥(奎尼丁) 和免疫抑制劑(環(huán)孢菌素) 主要經(jīng)3A4 酶代謝，瑞波西汀輕度抑制2D6 和3A4 酶，理論上輕度增加這些藥物的血濃度，故廠家推薦，瑞波西汀聯(lián)用上述藥物應(yīng)謹(jǐn)慎。

6 安非他酮

6.1 其他藥物影響安非他酮血濃度

安非他酮主要經(jīng)2B6 代謝，次要經(jīng)1A2、3A4、2C19、2E1 和2A6 酶代謝。理論上講，影響2B6 酶活性的藥物均可影響安非他酮血濃度。

6.1.1 苯巴比妥理論上降低安非他酮血濃度苯巴比妥重度誘導(dǎo)2B6 酶，理論上明顯降低安非他酮血濃度。實(shí)際有待證實(shí)。

6.1.2 吸煙不影響安非他酮血濃度 吸煙誘導(dǎo)1A2 和2E1 酶，理論上輕度降低安非他酮血濃度。給17例吸煙者(≥10 支/日) 和17例不吸煙者單次服安非他酮持釋片150mg，結(jié)果吸煙組與不吸煙組的安非他酮及其代謝物藥動學(xué)參數(shù)無顯著差異，提示吸煙不顯著影響安非他酮及其他謝物的血藥濃度［12］。

6.2 安非他酮影響其他藥物血濃度

安非他酮重度抑制2D6 酶，其主要代謝物羥基安非他酮也抑制2D6 酶［14］。13例2D6 酶強(qiáng)代謝者服安非他酮，6例為弱代謝者，8例2D6 酶強(qiáng)代謝者服帕羅西汀，4例為弱代謝者，提示安非他酮抑制2D6 酶的強(qiáng)度與帕羅西汀相似。已報告，1例服安非他酮聯(lián)合SSRIs(舍曲林和文拉法辛)的病人發(fā)生5 -羥色胺綜合征，停藥后緩解［11］。另外，安非他酮僅很少～輕度抑制1A2 酶［1］。

總之，從代謝途徑上看，度洛西汀主要經(jīng)1A2酶代謝，文拉法辛主要經(jīng)2D6 酶代謝，瑞波西汀主要經(jīng)3A4 酶代謝，安非他酮主要經(jīng)2B6 酶代謝，米氮平和曲唑酮均經(jīng)1A2、2D6 和3A4 酶3條途徑同時代謝。從抑制代謝途徑上看，度洛西汀抑制1A2 和2D6 酶，文拉法辛和瑞波西汀均輕度抑制2D6 和3A4 酶，安非他酮重度抑制2D6 酶，米氮平輕度抑制2D6 酶，曲唑酮未報告抑制任何酶。

1 Ereshefsky L.Drug -drug interactions involving antidepressants:focus on venlafaxine［J］.Journal of clinical Psychopharmacology，1996，16(Suppl2) :37～50.

2 Facciola G，Scordo MG，Spina E.No effect of the new antidepressant reboxetine on CYP2D6 activity in healthy volunteers［J］.Ther Drug Monit，1999，21(5) :577～279.

3 Reis M，Lundmark J，Bj?rk H，et al.Therapeutic drug monitoring of racemic venlafaxine and its main metabolites in an everyday clinical setting［J］.Ther Drug Monit，2002，24(4) :545～553.

4 Spina E，Scordo MG，D'Arrigo C.Metabolic drug interaction with new psychotropic agent［J］.Fund ＆ Clin Pharmacol，2003，17:517～538.

5 Nivoix Y，Ubeaud -Sequier G，Engel P，et al.Drug drug interactions of triazole antifungal agents in multimorbid patients and implications for patient care［J］.Current Drug Metabolism，2009，10:395～409.

6 Paris BL，Ogilvie BW，Scheinkoenig JA，et al.In vitro inhibition and induction of human liver cytochrome p450 enzymes by milnacipran［J］.Drug Metab Dispos，2009，37(10) :2045～2054.

7 Fric M，Pfuhlmann B，Laux G，et al.The influence of smoking on the serum level of duloxetine［J］.Pharmacopsychiatry.2008，41(4) :151～155.

8 Preskorn SH，Greenblatt DJ，F(xiàn)lockhart D.et al.Comparison of duloxetine，escitalopram，and sertraline effects on cytochrome P450 2D6 function in healthy volunteers［J］.J Clin Psychopharmacol，2007，27(1) :28～34.

9 Heeringa M，Beurskens R，Schouten W，et al.Elevated plasma levels of clozapine after concomitant use of fluvoxamine［J］.Pharm World Sci.1999，21(5) :243～244.

10 Desai HD，Seabolt J，Jann MW.Smoking in patients receiving psychotropic medications:a pharmacokinetic perspective［J］.CNS Drugs.2001，15(6) :469～494.

11 Olubodun JO，Ochs HR，Trüten V，et al.Zolpidem pharmacokinetic properties in young females:influence of smoking and oral contraceptive use［J］.J Clin Pharmacol，2002，42(10) :1142～1146.