非酒精性脂肪肝的發(fā)病機制研究進展

殷杰 綜述 李萬平審校

（瀘州醫(yī)學院藥理學教研室，四川 瀘州646000）

非酒精性脂肪性肝?。∟on－alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種無過量飲酒史，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征。其病程包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎和脂肪性肝纖維化，最后可能演變成肝硬化和肝癌［1］。NAFLD的發(fā)生、發(fā)展涉及到遺傳、環(huán)境和生活方式等多種因素，與肥胖、高脂血癥、胰島素抵抗、糖尿病等有關，被認為是代謝綜合征的組成部分。近年來，隨著人們生活水平的提高、生活方式的改變，我國的NAFLD發(fā)病率明顯上升且呈年輕化趨勢，現(xiàn)在NAFLD已成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病。了解關于NAFLD發(fā)病機制的最新研究進展，對遏制脂肪肝的發(fā)展趨勢有著十分重要的意義?，F(xiàn)將NAFLD的發(fā)病機制做一綜述，如下：

1 NAFLD的發(fā)病機制

NAFLD的主要發(fā)病機制至今尚未完全明確，目前許多理論都停留在假說的階段，其中“二次打擊”［2］被認為是目前最為成熟的解釋NAFLD發(fā)病機制的學說。以胰島素抵抗為最中心環(huán)節(jié)導致肝細胞脂肪變性、肝臟脂肪沉積，為NAFLD發(fā)病中的首次打擊。而以在此基礎上發(fā)生的，以線粒體反應氧體系為核心的氧化應激和脂質過氧化對肝臟的損傷是NAFLD發(fā)病中的第二次打擊。肝臟因此出現(xiàn)炎癥。而肝臟炎癥的持續(xù)存在，加上細胞因子及其它因素的綜合作用，導致炎癥進一步發(fā)展為肝組織壞死和纖維化，并出現(xiàn)炎癥——壞死的循環(huán)。

1.1 胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）

IR引起NAFLD的主要原因是脂代謝紊亂和高胰島素血癥，三者之間有著復雜的因果關系。有研究認為［3］其作用機制為：IR可減弱甚至破壞胰島素對脂肪代謝的調節(jié)作用，減弱對激素敏感性脂肪酶的抑制作用，使外周脂肪分解增強，血清中游離脂肪酸（Free fatty acid，F(xiàn)FA）濃度迅速升高，F(xiàn)FA可直接經(jīng)門靜脈排至肝臟，導致肝臟攝取的FFA增多。開始時機體可發(fā)揮代償機制，通過升高血清中胰島素水平，將大量FFA轉換成三酰甘油（Triglyceride，TG）并運至外周脂肪組織貯藏，但隨著載脂蛋白的耗竭，TG因無法運出而在肝細胞中貯存。隨著IR的發(fā)展，高胰島素血癥將不足以實現(xiàn)其代償作用，而過多的FFA使得肝臟對FFA氧化和利用不足，導致肝細胞線粒體氧化超載，肝細胞內脂肪酸的儲積增加，從而加重肝細胞內脂肪變性。另外增多的FFA也可通過抑制胰島素的信號轉導，減少胰島素的清除，加重IR。這造成了NAFLD和IR間的惡性循環(huán)。

1.2 活性氧簇、氧應激及脂質過氧化損傷

活性氧簇（Reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生于線粒體氧化還原反應過程中，它在二次打擊中都起到了非常重要的作用。在正常情況下，肝細胞吸收血清中FFA后會進行β氧化，同時產(chǎn)生少量ROS，與細胞自身的抗氧化物質相抵消。在初次打擊過程中，大量的FFA使肝細胞線粒體β氧化速度代償性加快，進而導致了大量ROS的產(chǎn)生。ROS可促進線粒體通透轉換孔（MPTP）開放，釋放細胞色素C（CytC）和凋亡誘導因子（AIF），誘導活化的Caspase復合物生成，引起細胞凋亡［4］。ROS還可通過激活Fas配體／Fas系統(tǒng)來誘導細胞凋亡。在細胞凋亡同時，ROS會誘導產(chǎn)生一系列細胞因子以及炎性黏附因子來引起肝組織的纖維化改變。此外隨著細胞自身的抗氧化物質的消耗，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)逐漸失衡，氧應激由此而生。ROS與生物膜的磷脂、酶、和膜受體相關的多不飽和脂肪酸的側鏈及核酸等大分子物質起脂質過氧化反應，形成脂質過氧化產(chǎn)物（Lipid per oxide，LPO）［5］，如丙二醛（MDA）和4－羥基壬烯酸（HNE）。LPO可趨化中性粒細胞，增加炎癥細胞浸潤。同時LPO可激活星狀細胞，使膠原活化，促進肝纖維化，最終導致細胞結構和功能的改變，加重脂肪肝發(fā)展。LPO還可使細胞膜的流動性下降，從而抑制氧化呼吸鏈上的電子傳遞，使之產(chǎn)生更多ROS和LPO，形成惡性循環(huán)。

1.3 脂肪細胞因子

1.3.1 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素，是由脂肪細胞特異性表達的一種保護激素。脂聯(lián)素的作用機制可能為：①通過活化AMP激酶和過氧化物酶增殖體受體－γ（PPAR－γ），來降低脂肪酸合成和加強脂肪酸的β氧化，再以此來抗脂肪變性和增加胰島素敏感性［6］；②通過促進IL－1O和金屬蛋白酶組織抑制因子－1的表達，而具有抗炎作用；③通過降低脂肪酸向肝臟轉運的分子（如解偶聯(lián)蛋白2）的表達，促進肝內脂肪酸氧化。另外，不同于其它脂肪因子的分泌，脂聯(lián)素的血漿濃度隨著脂肪組織容積的變大而下降［7］。

1.3.2 抵抗素

抵抗素是一種由脂肪細胞分泌的多肽類細胞素，屬于富含半胱氨酸的分泌型蛋白質抵抗素樣分子家族（RELMs）中的一員。該因子的生物學效應還沒有完全研究清楚，有研究認為抵抗素具有抵抗胰島素的作用。抵抗素的作用機制可能為：①通過抑制AMPK在肝臟和骨骼肌中的活性，影響機體的糖代謝［8］。②阻礙胰島素信號轉導，如阻礙胰島素信號的PI3K／Akt途徑［9］；通過胰島素受體底物（IRS）磷酸化抑制胰島素信號傳導［10］；上調SOCS－3表達，阻止胰島素受體磷酸化［11］。③影響肝臟脂代謝，增加肝臟脂質含量，誘導肝臟脂肪變性和胰島素抵抗，增加TNF－a和IL－6的表達［12］。但還有許多不同甚至完全相反的研究結論，如，Pagano等［13］研究認為，血漿抵抗素與IR和BMI均無明顯相關性。因此，對于抵抗素還有待展開深入研究。

1.3.3 內脂素

內脂素（Visfatin）一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪細胞因子，主要由內臟而非皮下脂肪組織分泌。目前有研究表明：①Visfatin具有不依賴胰島素的類胰島素樣作用，它能夠直接結合并激活胰島素受體，并能通過其長期作用調節(jié)外周組織胰島素的敏感性。②Visfatin可促進脂肪細胞對葡萄糖的攝取并轉化為甘油三酯沉積，通過自分泌／旁分泌途徑作用于內臟脂肪組織，促進內臟脂肪組織分化合成、積聚，從而加重內臟脂肪堆積，加重胰島素抵抗［14］。③Visfatin與組織炎癥密切相關。但也有研究得出了不同結論，所以目前對Visfatin生物學作用及機制研究結論還有待展開深人探討。

1.3.4 瘦素

瘦素是一種由肥胖基因編碼，起調節(jié)機體脂質代謝作用的多肽激素，其主要由脂肪組織產(chǎn)生。目前有關瘦素的作用機制尚不明確，有研究認為：①高瘦素水平和瘦素抵抗可以提高胰島素水平，促進胰島素抵抗，并影響肝細胞的胰島素信號轉導通路，導致肝細胞內脂肪酸含量增加，最終導致肝細胞變性。②瘦素具有炎癥促進作用。③瘦素參與肝纖維化的形成，并在其中起著關鍵作用。瘦素可刺激巨噬細胞分泌TNF－a和白細胞介素－6（IL－6），促進肝星狀細胞分化，從而促進肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展［15］。

1.3.5 腫瘤壞死因子－α

腫瘤壞死因子－α（Tumor necrosis factor－alph，TNF－α）是主要由活化的單核／巨噬細胞產(chǎn)生的、能殺傷和抑制腫瘤細胞的細胞因子。肝臟是TNF－α重要的靶器官，TNF－α可通過多種途徑參與NAFLD的發(fā)生、發(fā)展：⑴TNF－α是強烈的中性粒細胞趨化因子，可以引起大量的中性粒細胞浸潤，直接對肝細胞造成實質性損害；⑵TNF－α可通過膜型TNF－a與肝細胞膜上受體結合，活化Caspase－8，進而活化Caspase－3導致肝細胞凋亡；⑶TNF－α能活化鞘磷脂酸，阻礙線粒體氧化呼吸鏈上的電子傳遞，抑制線粒體的呼吸功能，進一步增加ROS的產(chǎn)生和脂質過氧化，而ROS又可促使TNF－α合成增加，形成惡性循環(huán)；⑷TNF－α可誘發(fā)IR，其主要機制可能為［16－17］：①TNF－α通過胰島素受體底物（IRS）絲氨酸磷酸化，抑制IRS酪氨酸磷酸化，從而損害胰島素信號通路，減弱胰島素信號轉導，誘發(fā)IR；②TNF－α可直接抑制脂肪細胞中葡萄糖轉運子－4（GLUT－4），使其表達下降，從而抑制胰島素刺激的葡萄糖轉運，誘發(fā)IR；③TNF－α可促進脂肪細胞的分解及游離脂肪酸（FFA）的釋放，F(xiàn)FA又可通過抑制胰島素信號轉導以及對胰島素分泌的影響從而加重IR；④TNF－α可通過下調脂肪細胞過氧化物酶體增殖因子活化受體－γ（PPAR－γ）來降低胰島素敏感性從而加重IR；⑤由TNF－α誘生的其他細胞因子，如IL－6等可加重IR。

1.3.6 成纖維細胞生長因子21

成纖維細胞生長因子21（Fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF－21）是一種主要在肝臟和脂肪細胞中表達的脂肪細胞因子，是FGFs超家族成員之一。FGF－21具有獨立的類胰島素作用以及降低胰島素水平、提高胰島素敏感性的作用，可改善葡萄糖代謝。同時，F(xiàn)GF－21可通過抑制固醇調控元件結合蛋白－1、減少與脂肪酸及甘油三脂合成有關的基因表達、激活解偶聯(lián)蛋白1與2的表達，增加能量消耗、促進脂肪利用和脂類排泄，從而降低肝臟甘油三脂水平。這提示FGF－21具有治療脂肪肝所必需的特性。有研究發(fā)現(xiàn)［18］，血漿FGF－21與肥胖（尤其是腹型肥胖）、脂代謝紊亂、胰島素抵抗有關，推測FGF－21可能在脂肪肝的發(fā)生、發(fā)展過程中起了一定的作用。

1.3.7 視黃醇結合蛋白4

視黃醇結合蛋白4（Retinol binding protein 4，RBP4）是一種主要來源于肝臟和脂肪細胞的特異的轉運蛋白。作為一種脂肪因子，它通過一系列復雜的途徑與IR相關。RBP4可能通過降低磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）的活性，抑制胰島素受體底物（IRS1）的酪氨酸磷酸化，并直接誘導磷酸烯醇或丙酮酸激酶基因表達，來增加肝糖輸出，從而參與IR的發(fā)生?；贗R在NAFLD發(fā)病中的重要作用，RBP4可能與NAFLD相關，甚至可能是NAFLD發(fā)病的獨立危險因子。有研究證實了這一點［19］。不過RBP4對NAFLD的具體影響機制尚無定論。

1.4 與脂肪酸代謝相關的細胞因子與其它因素

1.4.1 載脂蛋白B與微粒體甘油三酯轉運蛋白

載脂蛋白B（Apolipoprotein B，apoB）是一種重要的脂質轉運蛋白。apoB通過與TG的結合，合成極低密度脂蛋白（VLDL），并將其分泌到肝細胞外，來減少TG在肝細胞內的沉積。VLDL是運輸內源性TG的主要形式，VLDL的形成依賴于脂蛋白apoB100，而IR可抑制apoB100的合成［20］。

微粒體甘油三酯轉運蛋白（Microsomal triglyceride transfer protein，MTP）是繼apoB之后發(fā)現(xiàn)參與TG轉運及VLDL組裝的內質網(wǎng)腔內蛋白，也是一種重要的脂質轉運蛋白。MTP能促進apoB與脂質的結合，進而影響VLDL的分泌。

1.4.2 固醇調節(jié)元件結合蛋白－1c

固醇調節(jié)元件結合蛋白－1c（Sterol regulatory element－binding protein－1c，SREBP－lc）是肝臟脂肪酸和 TG合成的幾乎所有基因的轉錄活化因子，是脂質代謝調控網(wǎng)絡的關鍵連接點。SREBP－lc在脂肪酸合成中所調控的靶基因有：乙酰輔酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合酶（FAS）、硬脂酰輔酶 A去飽和酶（SCD）等［21］。SREBP－lc能通過這些基因，誘導脂肪酸（FA）的表達，增加脂質蓄積。而FA能抑制胰島素受體底物－1（IRS－1）的磷酸化和下調肝臟胰島素受體底物－2（IRS－2）的轉錄，抑制胰島素信號傳導從而導致IR。除此之外，SREBP－lc與過氧化物酶增殖物激活受體－α（PPARα）、肝X受體（LXR）和瘦素相互影響，在NAFLD發(fā)生發(fā)展過程中起到了重要作用。

1.4.3 過氧化物酶增殖體受體（Peroxisome proliferator activated receptor，PPAR）

PPAR－α可能通過增加脂肪酸的β氧化，減少脂質的沉積從而增加細胞內胰島素信號的傳遞，或通過調節(jié)脂肪組織來源的激素對胰島素的敏感度，以及通過調控內臟脂肪組織脂肪酸β氧化相關酶的基因轉錄與表達，來改善IR［22］。PPAR－α可增加脂蛋白酯酶的活性，促進甘油三酯（TG）的分解。

PPAR－β可能通過增加外周組織對胰島素的敏感性，或通過促進脂肪組織中參與葡萄糖代謝的相關基因的表達，抑制腫瘤壞死因子和瘦素的分泌，以及通過減少胰島素與胰島素樣抵抗受體的結合，增加胰島素與其敏感性受體結合，來改善胰島素抵抗［23］。

PPAR－γ通過調節(jié)胰島素的敏感性以及促進脂聯(lián)素的合成來改善胰島素抵抗。PPAR－γ作為催化脂肪酸氧化的關鍵酶可調節(jié)脂肪酸代謝的各個環(huán)節(jié)，可促進游離脂肪酸的攝取以及三酰甘油的儲存［24］。此外PPAR－γ能誘導脂肪細胞分化，其表達隨脂肪細胞的分化不斷增加。

1.4.4 肉堿棕櫚酰轉移酶與肝型脂肪酸結合蛋白

FFA可通過在線粒體內β氧化來降解。FFA經(jīng)過活化生成脂?；M入線粒體內膜是整個氧化的第一步，而位于線粒體外膜內層的肉堿棕櫚酰轉移酶（Carnitine palmitoyltransferase－I，CPTI）是第一個限速酶。PPAR－α可通過誘導CPTI肝臟特異性活性的表達，來調控脂肪酸向線粒體內的轉運。

肝型脂肪酸結合蛋白（Liver type fatty acid binding protein，L－FABP）對長鏈脂肪酸具有高度的親和力，長鏈脂肪酸可在胞漿中與L－FABP結合后，通過膜受體進入線粒體、微粒體等場所進行代謝。而長鏈脂肪酸作為PPARα的天然配體，LFABP可轉運其至PPARα并與其相互作用，從而調控靶基因的表達。PPARα對L－FABP具有高親和力，但它們的相互作用所產(chǎn)生的效應仍待進一步闡明［25］。此外有研究證實，LFABP有抗氧化活性［26］。

1.4.5 解偶聯(lián)蛋白

解偶聯(lián)蛋白（Uncoupling protein，UCP）是一類線粒體內膜上的載體通道蛋白，屬于線粒體載體超家族，可以直接將H＋從線粒體內膜滲漏到線粒體基質中，不通過呼吸鏈并且不產(chǎn)生ATP，反應過程中產(chǎn)生的能量會直接以熱能的形式釋放。脂質在肝臟的堆積使得細胞內UCP2基因的表達增多，造成細胞內的ATP下降。ATP的減少，一方面造成TG形成時所需的能量供應減少，從而抑制脂質合成。另一方面促進脂肪酸β氧化，減輕脂質蓄積。UCP2還能通過抑制ROS的產(chǎn)生，減輕脂質過氧化，減少ROS觸發(fā)的細胞凋亡。但是，UCP2基因表達過多又會大大降低線粒體的能量儲備。使得細胞在面對能量需求急劇增加、應激等情況時，由于ATP供應不足而加劇損傷。

1.5 與氧化應激、脂質過氧化相關的細胞因子與其它因素

1.5.1 細胞色素P450

細胞色素P450是由CYP基因超家族編碼形成的一族相對非特異性酶，主要是存在于肝細胞微粒體中。線粒體β氧化過程中細胞色素氧化酶能夠將電子傳遞給氧形成ROS。細胞色素P450中的CYP2E1、CYP4A等氧化酶產(chǎn)生的氧化產(chǎn)物是ROS的主要來源。FFA是CYP2E1的反應底物也是其誘導劑，大量的FFA使CYP2E1生成增加。而CYP2E1是脂質氧化的主要催化劑，隨著CYP2E1的表達增強，脂質過氧化進一步生成脂質過氧化產(chǎn)物，導致大量ROS釋放［27］。CYP4A可以直接被PPARα誘導，催化長鏈脂肪酸氧化成脂酰輔酶A，誘導FFA在線粒體中進行氧化，同時形成氧應激。

1.5.2 線粒體錳超氧化物歧化酶與線粒體膜通透性轉換孔

線粒體錳超氧化物歧化酶（Mitochondrial manganese superoxide dismutase，Mn－SOD）是線粒體內清除氧自由基的關鍵酶。它可催化超氧陰離子發(fā)生歧化反應，平衡機體的氧自由基。

線粒體膜通透性轉換孔（Mitochondrial permeability transition pore，MPTP）是位于線粒體內外膜之間，且跨過線粒體內膜的非選擇性蛋白復合孔道。MPTP是線粒體內外信息交流的中心樞紐，MPTP開放是細胞凋亡的上游啟動機制。而ROS有很強的促進MPTP開放的作用。在NAFLD發(fā)生發(fā)展的過程中，產(chǎn)生了大量ROS，其促進 MPTP的開放，釋放細胞色C（CytC）和凋亡誘導因子（AIF），進而引起細胞凋亡和壞死，促進NAFLD的發(fā)生發(fā)展。

1.5.3 鐵超載

有研究發(fā)現(xiàn)［28］NAFLD患者的血清鐵蛋白水平明顯升高，提示NAFLD和鐵代謝異常之間有著某種聯(lián)系。NAFLD患者體內鐵代謝失調，肝吸收Fe2＋增加，大量肝Fe2＋啟動或催化Haber—weiss反應，產(chǎn)生大量ROS物質，使得氧化應激增強，誘發(fā)肝細胞損傷和炎性反應，最終造成肝細胞死亡。而肝細胞死亡又會加重鐵超載，使之形成惡性循環(huán)，加重脂肪肝。但鐵超載在NAFLD的發(fā)病機制中的作用尚存在爭議，有學者認為鐵負荷不是NAFLD的危險因素［29］。因此NAFLD和鐵超載之間的聯(lián)系還有待于進一步探討研究。

2 結語

近年來對于NAFLD的發(fā)病機制的研究已取得了一定進展，但仍未完全闡明?？蓪R、氧化應激和脂質過氧化，以及相關細胞因子等致病因素作為熱點進行進一步研究，以期為臨床治療NAFLD提供更多的思路。

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