TGF-β/Smads信號通路在疾病發(fā)生中的作用

史辛藝，梁 碩，王志斌，關(guān)方霞，2

(1.鄭州大學生物工程系 河南鄭州 450001;2.河南省醫(yī)學科學院 河南鄭州 450003)

TGF-β(transformation growth factor-β)是一類在結(jié)構(gòu)上相關(guān)的轉(zhuǎn)化生長因子，在哺乳動物中，TGF-β家族有超過30個細胞因子，包括TGF-β、活化素(Activin)、骨形成蛋白(bone morphogenic proteins，BMPs)等。它們廣泛參與各種細胞作用，比如調(diào)節(jié)細胞增殖與分化、細胞凋亡、細胞遷移和細胞間粘連。另外，它們在胚胎發(fā)育、維持組織平衡、免疫監(jiān)督以及干細胞自我更新和分化中也起著重要的作用［1－3］。Smad蛋白是最早被證實的TGF-β受體激酶的底物，參與TGF-β超家族信號在細胞內(nèi)的傳導(dǎo)［4］。大量實驗研究證實，TGF-β/Smads信號通路是TGF-β發(fā)揮生物學作用的主要通路，其分子組成與分子調(diào)節(jié)復(fù)雜，與其他信號通路存在廣泛的交互影響，對不同細胞、組織的不同病程的作用均有明顯的差異。對TGF-β/Smads信號通路的深入研究不僅會使許多疾病的發(fā)病機制得到進一步的闡明，也給許多疾病的防治研究提供了新的有效途徑。本文綜述TGF-β/Smads信號通路及其在疾病發(fā)生中的作用的研究進展。

1 TGF-β/Smads信號通路

1.1 TGF-β的生物學作用 TGF-β可以調(diào)節(jié)細胞的多種生物學活性，包括細胞增殖、分化、粘附、凋亡、細胞外基質(zhì)合成與沉積、免疫調(diào)節(jié)以及早期胚胎發(fā)育等多種生物學效應(yīng)。其中TGF-β最主要的生物學活性是在多種不同的細胞類型中有效地抑制細胞的生長，TGF-β抑制細胞增殖的重要機制是對細胞周期的阻滯作用［5］。TGF-β受體廣泛表達于機體組織細胞中，因此，TGF-β對許多細胞的生長分化都能發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。生長調(diào)控方面，在不同環(huán)境或發(fā)育階段的細胞中，TGF-β表現(xiàn)出生長抑制或促進這兩個完全相反的效應(yīng)。研究表明，TGF-β對成纖維細胞、成骨細胞或其他間葉組織等間質(zhì)起源的細胞表現(xiàn)為生長刺激作用，而對上皮或神經(jīng)外胚層來源的細胞則表現(xiàn)為生長抑制作用［6，7］。TGF-β對細胞的作用表現(xiàn)為刺激還是抑制，主要取決于細胞的類型、來源、分化狀態(tài)和生長條件。

1.2 Smads蛋白的分類及功能 目前發(fā)現(xiàn)，哺乳動物的Smads蛋白至少有8種，根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能的不同分為3類亞家族［4］:即受調(diào)節(jié)的 Smads(receptot-actived Smads，R-Smads)、通用 Smads(common-mediator Smad，Co-Smads)及抑制作用的 Smads(inhibitory Smads，I-Smads)。3類Smads在TGF-β超家族信號通路中分別發(fā)揮不同的作用，每一類亞家族成員在進化上具有很強的序列保守性。R-Smads，又稱受體激活型Smads，包括Smad1～3、Smad5和Smad8，是Ⅰ型受體激酶的直接作用底物。Co-Smads，也稱共同介質(zhì)型Smads，參與所有TGF-β超家族成員的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，在哺乳動物中為Smad4。I-Smads，亦稱抑制型Smads，包括Smad6和 Smad7，是 TGF-β信號的關(guān)鍵調(diào)控分子［8，9］。它們通過與激活的Ⅰ型受體結(jié)合，競爭性抑制R-Smads的磷酸化，從而阻斷信號通路。

1.3 TGF-β/Smads通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制 TGF-β/ Smads信號通路各個環(huán)節(jié)有著精密的調(diào)控機制，使細胞得以對TGF-β信號產(chǎn)生正確應(yīng)答。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑基本符合同一模式:TGF-β存在時，先與Ⅱ型受體結(jié)合，促進受體抑制蛋白FKBP12從Ⅰ型受體上解離下來，Ⅰ型受體可以與TGF-β配體和Ⅱ型受體結(jié)合形成配體-受體復(fù)合物。Ⅱ型受體磷酸化Ⅰ型受體，進而招募R-Smads與受體復(fù)合物結(jié)合。R-Smads被Ⅰ型受體磷酸化后從受體復(fù)合物上解離，磷酸化的R-Smads與Smad4結(jié)合，共同轉(zhuǎn)運至細胞核內(nèi)。R-Smads與 Smad4在細胞內(nèi)直接或在DNA共結(jié)合因子輔助下結(jié)合DNA，進而招募轉(zhuǎn)錄激活因子或轉(zhuǎn)錄抑制因子調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄［10］。由此可見，TGF-β/Smads信號通路中各型Smads蛋白之間的作用精密協(xié)調(diào)，共同完成生理及病理狀態(tài)下TGF-β的生物學效應(yīng)。

2 TGF-β/Smads信號通路在疾病發(fā)生中的作用

2.1 TGF-β/Smads信號通路在腫瘤發(fā)生中的作用在腫瘤發(fā)生中，TGF-β具有抑制早期腫瘤的發(fā)生和促進晚期腫瘤遷移擴散的兩種截然不同的功能［11］。在對腫瘤的抑制作用方面，TGF-β信號通過TGF-受體和Smad蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)，使細胞處于G1期以使其保持在非增殖狀態(tài)［12，13］。此外，TGF-β信號的一些下游靶點是重要的細胞周期關(guān)鍵基因，它們的激活會導(dǎo)致生長抑制［13］，而且，在正常上皮細胞中，TGF-β能調(diào)節(jié)幾種促進細胞周期停滯的基因表達。在對腫瘤的促進作用方面，TGF-β主要通過免疫抑制/逃逸、增加血管生成、增加腫瘤細胞與胞外基質(zhì)的相互作用來促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移［14］。在腫瘤進展期，腫瘤細胞趨向于失去對TGF-β腫瘤抑制作用的反應(yīng)能力。盡管TGF-β從抑制生長到刺激生長的機制還未闡明，但已證實TGF-β能增加幾個促有絲分裂生長因子的生成。

2.2 TGF-β/Smads信號通路在心血管疾病發(fā)生中的作用 近年研究表明，TGF-β/Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與心血管疾病密切相關(guān)［15－17］，在高血壓病、動脈粥樣硬化(AS)、冠心病、心肌梗死、心肌病、心力衰竭及心房纖顫等疾病的發(fā)病中具有重要作用，但其確切的分子機制尚不明了。TGF-β/Smads在血管形成過程中具有雙向作用，通過調(diào)節(jié)下游不同基因來影響血管的正常生成。體外實驗表明，TGF-β對血管形成的影響與細胞所處的環(huán)境密切相關(guān)，TGF-β的濃度、細胞分化的階段等多種因素都可能影響其最終結(jié)果［18］，總之，TGF-β/Smads對血管生成的影響受到嚴密調(diào)控，而且機制極其復(fù)雜。

2.3 TGF-β/Smads信號通路在慢性腎臟疾病發(fā)生中的作用 大量實驗已證實，TGF-β可以通過增加腎細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)蛋白合成，減少ECM降解，增強細胞表面ECM受體-整合素表達，提高細胞基質(zhì)間的黏附力以及自我誘生這四個方面的作用，刺激ECM的合成與沉積［19］。實驗研究表明，上調(diào)Smad7可以抑制TGF-β/Smads通路，從而起到防止腎小球硬化的作用［20］，且TGF-β/Smads信號通路的活化，與糖尿病腎病腎纖維化的過程有很密切的關(guān)系［21］。

2.4 TGF-β/Smads信號通路在創(chuàng)傷愈合中的作用創(chuàng)傷后TGF-β參與了皮膚愈合的炎癥期、肉芽組織形成期和瘢痕形成期全過程。首先由血小板脫顆粒釋放至傷處，此后單核細胞、成纖維細胞由于TGF-β的趨化作用到達傷處后，以自分泌的方式維持局部高濃度。TGF-β對單核細胞、中性粒細胞具有很強的趨化作用，引起炎癥細胞的局部募集，分泌細胞生長因子促進創(chuàng)面愈合;刺激成纖維細胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞，促進創(chuàng)口收縮，以上均是TGF-β在傷口愈合中的有利作用，但是TGF-β對角質(zhì)形成細胞有分化抑制作用，不利于創(chuàng)面的愈合，而傷口重上皮化是創(chuàng)傷愈合最重要的一方面［22］。

3 展望

綜上所述，TGF-β是生物體內(nèi)極為重要的細胞生長因子，在不同階段、不同類型的細胞中特異調(diào)節(jié)多種基因轉(zhuǎn)錄。TGF-β/Smads信號通路的各個環(huán)節(jié)在生物體內(nèi)受到嚴密、精確的調(diào)控，它參與調(diào)控生物體免疫、血管生成、創(chuàng)傷愈合等生理過程，并與組織纖維化和癌癥等疾病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)聯(lián)。對TGF-β/Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的深入研究，有助于理解不同細胞的特定生理功能，并為 TGF-β相關(guān)的疾病提供可能的治療方向。

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