原發(fā)性肺癌介入治療新進(jìn)展

丁 標(biāo)

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心 安徽蕪湖 241001)

原發(fā)性支氣管肺癌簡(jiǎn)稱(chēng)肺癌，是全世界最常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是主要的癌癥死因，5年生存率僅為16%［1］。由于肺癌發(fā)病隱匿，早期不易被發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者確診時(shí)已屬晚期，失去了常規(guī)手術(shù)根治切除的機(jī)會(huì)。介入治療因其操作簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷小、局部療效好等特點(diǎn)，已成為肺癌非手術(shù)治療的重要方法，并且廣泛應(yīng)用于臨床。但各種介入方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，單獨(dú)應(yīng)用治療效果有限。隨著介入放射技術(shù)的發(fā)展以及多學(xué)科綜合治療的臨床應(yīng)用，特別是與基因治療的結(jié)合，肺癌的總體療效不斷提高，介入治療的優(yōu)勢(shì)越來(lái)越明顯?，F(xiàn)對(duì)肺癌介入治療新進(jìn)展簡(jiǎn)要綜述如下。

1 血管內(nèi)介入治療

1.1 經(jīng)支氣管動(dòng)脈灌注化療(bronchial arterial infusion，BAI)原發(fā)性肺癌主要靠體循環(huán)的支氣管動(dòng)脈供血，腫瘤鄰近的肋間動(dòng)脈、內(nèi)乳動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈及膈肌動(dòng)脈有時(shí)也參與供血;但對(duì)肺動(dòng)脈是否參與肺癌的供血一直是學(xué)者們爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。由于上述原因，有的學(xué)者采取單純支氣管動(dòng)脈灌注化療，有的學(xué)者則采取支氣管動(dòng)脈和肺動(dòng)脈雙灌注介入化療。經(jīng)多年的探討研究，目前觀點(diǎn)趨于一致:即活體狀態(tài)下，肺癌血供全部來(lái)自體循環(huán)，肺動(dòng)脈不參與肺癌血供［2］。

BAI是通過(guò)seldinger's術(shù)(現(xiàn)多采用Driscoll法，即seldinger's改良法)選擇性插管至支氣管動(dòng)脈行灌注化療，化療藥物選擇一般參考全身靜脈化療的一線用藥。非小細(xì)胞肺癌常以卡鉑或順鉑等鉑劑為基礎(chǔ)，加吉西他濱、紫杉醇等一到兩種周期特異性和/或非特異性抗腫瘤藥物。小細(xì)胞肺癌也以鉑劑為基礎(chǔ)，與依托泊苷(VP16)或伊立替康、阿霉素組合［3］。具體藥物劑量根據(jù)患者體表面積進(jìn)行計(jì)算，并結(jié)合病人對(duì)藥物的反應(yīng)情況予以調(diào)整。奧沙利鉑的毒性較低，病人耐受性較好而逐漸取代卡鉑。

BAI治療因藥物首先進(jìn)入肺部病灶區(qū)域，能明顯提高腫瘤組織的藥物濃度，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的攝取，從而達(dá)到提高療效，減少副作用的目的。此外，將藥物直接注入腫瘤供血?jiǎng)用}，與全身靜脈給藥相比，減少了藥物與血漿蛋白的結(jié)合，增加了腫瘤局部游離藥物濃度，更大程度地發(fā)揮了化療藥物的抗腫瘤作用［4］。與全身靜脈化療相比，BAI使肺內(nèi)局部藥物濃度增高，而外周濃度較低;肺內(nèi)局部控制較好，而對(duì)于肺外病灶的控制不夠理想;近期療效顯著，遠(yuǎn)期療效欠佳。采取支氣管動(dòng)脈灌注化療結(jié)合全身化療的序貫治療，可有效預(yù)防和控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，提高遠(yuǎn)期療效。國(guó)內(nèi)最新研究顯示，BAI治療難以手術(shù)和不能手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌，療效可達(dá)43.1%，大部分病人情況改善后接受手術(shù)治療，使中位生存期延長(zhǎng)到65.2個(gè)月［5］。

1.2 經(jīng)支氣管動(dòng)脈化療栓塞(Bronchial arterial chemocmbolization，BACE)目前常用的栓塞材料有超液態(tài)碘化油、聚乙烯醇顆粒、明膠海綿顆粒等。國(guó)內(nèi)外多數(shù)學(xué)者應(yīng)用較多的是超液態(tài)碘化油、聚乙烯醇顆粒等［6］。超液態(tài)碘化油、聚乙烯醇顆?？伤ㄈ⑿?dòng)脈及毛細(xì)血管，阻斷腫瘤側(cè)枝循環(huán)，療效較好。其中超液態(tài)碘化油可攜帶化療藥物選擇性停滯于腫瘤血管內(nèi)，具有導(dǎo)向化療作用，價(jià)格便宜且有助于診斷，而被更多的學(xué)者應(yīng)用。單純應(yīng)用明膠海綿顆粒，只能栓塞相應(yīng)小動(dòng)脈，側(cè)支循環(huán)仍可建立，腫瘤不容易徹底壞死。

栓塞方法一般選擇性插管到腫瘤供血的支氣管動(dòng)脈，常規(guī)行選擇性支氣管動(dòng)脈造影，對(duì)適宜栓塞的患者，在行局部灌注化療后，再經(jīng)導(dǎo)管注入栓塞劑。如造影發(fā)現(xiàn)支氣管動(dòng)脈與肋間動(dòng)脈共干及支氣管動(dòng)脈脊髓分支顯影時(shí)，則用微導(dǎo)管超選至腫瘤血管，灌注化療藥后再緩慢注入栓塞劑。栓塞劑用量根據(jù)瘤體大小及染色情況確定，與化療藥及造影劑混合后注入靶血管。行支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)時(shí)，應(yīng)同時(shí)栓塞異位供血血管，以提高支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)的臨床療效。BACE化療藥物釋放緩慢，全身毒、副反應(yīng)較輕，尤其適用于不能耐受全身化、放療的患者。對(duì)于肺癌并咯血的患者，BACE還可達(dá)到止血目的。支氣管動(dòng)脈栓塞化療對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性的抑制效果也明顯優(yōu)于單純支氣管動(dòng)脈灌注化療。

支氣管動(dòng)脈常與肋間動(dòng)脈、食管動(dòng)脈共干，BACE治療時(shí)可出現(xiàn)脊髓損傷、食管氣管瘺、胸背部疼痛等并發(fā)癥。隨著微導(dǎo)管的廣泛應(yīng)用，此類(lèi)并發(fā)癥已很少發(fā)生，但因后果較為嚴(yán)重，仍要提高警惕。特別是在多次BACE后，肋間動(dòng)脈的脊髓動(dòng)脈分支較前擴(kuò)張，脊髓損傷的風(fēng)險(xiǎn)將相應(yīng)增加，故BACE次數(shù)應(yīng)盡量減少。另外，支氣管動(dòng)脈-肺動(dòng)脈吻合支開(kāi)放，使碘油沉積于肺動(dòng)脈，可引起肺動(dòng)脈栓塞。對(duì)此，需在電視透視嚴(yán)密監(jiān)視下，謹(jǐn)慎操作。由于肺癌供血情況復(fù)雜，DSA選擇性插管存在一定的盲目性，有學(xué)者主張術(shù)前行CTA檢查，增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)見(jiàn)性［7］。

2 非血管介入治療

2.1 熱消融治療 熱消融治療術(shù)包括射頻消融治療、微波凝固治療、激光誘導(dǎo)熱療等，都是利用物理效應(yīng)在腫瘤內(nèi)部產(chǎn)生熱量，高溫殺滅腫瘤細(xì)胞和破壞腫瘤微血管，有效地滅活腫瘤，減少腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)會(huì)，延長(zhǎng)患者的生存期。熱消融后壞死組織釋放的腫瘤細(xì)胞抗原和炎性物質(zhì)可以誘導(dǎo)和增強(qiáng)抗腫瘤免疫，對(duì)控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶也起到積極的作用［8］。臨床研究表明，熱消融治療術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥少，是治療不能手術(shù)的肺癌較合理的，安全、有效的治療手段［9，10］。但熱消融治療對(duì)靠近大血管的病灶，可因“熱沉效應(yīng)”而導(dǎo)致消融不完全。有作者報(bào)告經(jīng)導(dǎo)管臨時(shí)氣囊阻塞毗鄰的較大肺動(dòng)脈再接受經(jīng)皮射頻消融肺腫瘤，方法可行，但存在血管阻塞的風(fēng)險(xiǎn)［11］。

2.2 局部燒灼化學(xué)消融治療 在X線、B超、CT等影像導(dǎo)向下經(jīng)皮或支氣管鏡穿刺，直接向腫瘤內(nèi)注射無(wú)水酒精、鹽酸、化療藥物等，使腫瘤細(xì)胞變性并發(fā)生凝固壞死或血管閉塞，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞變性或缺血壞死。瘤內(nèi)注入技術(shù)具有定位準(zhǔn)確，灌注完全，局部濃度高，副作用少等優(yōu)點(diǎn)。無(wú)水酒精不但能破壞腫瘤血管，而且能滅活腫瘤活性因子。臨床應(yīng)用療效確切，副作用少。但瘤體較為密實(shí)或有纖維分隔時(shí)，會(huì)使乙醇在腫瘤內(nèi)彌散不佳，影響治療效果。因此，無(wú)水酒精注射常聯(lián)合其它治療手段，以實(shí)現(xiàn)協(xié)同作用。文獻(xiàn)報(bào)道，化療藥物等局部注射療效也較為顯著［12］。不同注射劑的療效差別尚待比較。

2.3 氬氦刀冷凍治療 氬氦刀是近年來(lái)新發(fā)展的一項(xiàng)冷凍消融治療技術(shù)，其原理是經(jīng)過(guò)快速的降溫和升溫，使瘤體細(xì)胞內(nèi)外產(chǎn)生冰晶，體積膨脹，相互擠壓，使細(xì)胞變形和損傷而破壞。細(xì)胞破裂的同時(shí)，釋放相關(guān)抗原，也可增加機(jī)體抗腫瘤的免疫能力。臨床研究表明，氬氦刀治療肺癌的過(guò)程簡(jiǎn)單、安全，并發(fā)癥少而輕，近期療效顯著［13］，但療效常因腫瘤大小及部位而不同，其遠(yuǎn)期療效也有待研究。

2.4 放射性粒子瘤體內(nèi)植入 體外放療由于放射劑量逐層衰減，使靶灶很難獲得60 Gy以上的有效治療劑量。若想獲得理想治療效果，必須加大初始劑量，但放射性皮膚損傷、放射性肺炎以及食管、氣管瘺等并發(fā)癥隨之增加。放射性粒子植入屬近距離放療，靶區(qū)劑量均勻，對(duì)周邊正常組織損傷小，療效安全可靠［14］。尤其適用于腫瘤位置較深、周邊有重要結(jié)構(gòu)，氬氦刀冷凍、熱消融等均受到明顯限制的部位。

3 介入途徑的新療法

3.1 分子靶向藥物治療 分子靶向藥物是能夠特異性作用于腫瘤發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用的靶分子及其調(diào)控的信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而達(dá)到靶向治療腫瘤的目的。分子靶向治療區(qū)別于傳統(tǒng)化療最顯著的特點(diǎn)是對(duì)腫瘤組織具有較高選擇性，毒副作用較輕。目前臨床應(yīng)用較多的是血管生成抑制劑。實(shí)踐證明，支氣管動(dòng)脈栓塞化療和局部消融治療的同時(shí)，瘤體內(nèi)注射血管生成抑制劑，可減少側(cè)枝循環(huán)和新生血管產(chǎn)生，進(jìn)一步阻斷腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，加速癌細(xì)胞凋亡過(guò)程，有利于提高肺癌栓塞療效。劉吉福等報(bào)道，氬氦刀聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)治療局部晚期肺癌療效明顯高于單純冷凍消融治療［15］。

3.2 基因治療 基因治療將人的正常基因或有治療作用的基因通過(guò)一定方式導(dǎo)入人體靶細(xì)胞以糾正基因的缺陷或者發(fā)揮治療作用，從而達(dá)到治療疾病目的?；蛑委煱ㄕT導(dǎo)細(xì)胞凋亡、腫瘤抑制基因置換、自殺基因表達(dá)、免疫基因治療等，有效的導(dǎo)入途徑是基因治療的關(guān)鍵，全身靜脈用藥要求基因載體在通過(guò)血流的較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)能夠避免降解、包裹和免疫破壞，從而順利進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)有效表達(dá)。目前還沒(méi)有這種理想的載體，因此，瘤內(nèi)直接注射是最常用的導(dǎo)入途徑。但瘤內(nèi)注射有時(shí)會(huì)因腫瘤太小、病灶散在分布或病人情況較差而受到限制。臨床試驗(yàn)證明，經(jīng)支氣管動(dòng)脈灌注也是安全、有效的給藥方法［16］。

3.3 放射免疫治療 隨著單克隆抗體技術(shù)的應(yīng)用，免疫靶向治療正成為越來(lái)越多的腫瘤學(xué)者研究的領(lǐng)域。放射免疫治療是將放射性核素標(biāo)記抗腫瘤抗體注射到人體內(nèi)，通過(guò)抗體與腫瘤細(xì)胞定向結(jié)合，將放射性核素?cái)y帶到腫瘤部位，利用放射性核素衰變過(guò)程中發(fā)出的射線殺滅腫瘤細(xì)胞。為提高對(duì)靶組織的殺瘤吸收劑量，給藥途徑多采用瘤內(nèi)局部給藥。張麗霞等報(bào)道，131I-腫瘤細(xì)胞核人鼠嵌合單抗放射免疫治療藥物(唯美生)瘤內(nèi)注射聯(lián)合射頻消融治療化療耐藥病例，顯著療效，且骨髓損傷明顯小于靜脈給藥，此方法特別適合于經(jīng)多次化療后骨髓功能已低下的中晚期肺癌患者［17］。

4 問(wèn)題與展望

近年來(lái)，影像導(dǎo)向系統(tǒng)、導(dǎo)管、消融工具和藥物傳送裝置等技術(shù)不斷改進(jìn)，肺癌介入治療價(jià)值越來(lái)越顯著。但目前單獨(dú)應(yīng)用某種介入治療方法對(duì)提高肺癌患者長(zhǎng)期生存率價(jià)值仍然有限。堅(jiān)持綜合治療原則，實(shí)施協(xié)同治療、個(gè)性化治療，彌補(bǔ)不同方法的不足，是提高總體療效的重要途徑。因此，如何在綜合治療中發(fā)揮介入治療的作用，提高肺癌總體療效仍是介入放射學(xué)者的重要研究課題。我們相信，隨著實(shí)踐的逐步深入，肺癌介入治療的優(yōu)勢(shì)必將得到充分發(fā)揮。

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