NF-κB在2型糖尿病中的發(fā)病機制

王水秀，馬云青

（1.南昌大學研究生院 醫(yī)學部，江西 南昌 330006；2.井岡山大學 護理學院，江西 吉安343009；3.南昌大學第一附屬醫(yī)院 干部科，江西 南昌 330006）

NF-κB在2型糖尿病中的發(fā)病機制

王水秀1，2，馬云青3

（1.南昌大學研究生院 醫(yī)學部，江西 南昌 330006；2.井岡山大學 護理學院，江西 吉安343009；3.南昌大學第一附屬醫(yī)院 干部科，江西 南昌 330006）

2型糖尿病在病理本質上是一種亞急性或慢性炎癥性病變，其發(fā)生發(fā)展伴隨著炎癥反應，其中一個重要的發(fā)病機制是胰島素抵抗.核因子-κB（nuclear factor-kappa b，NF-κB）是一類重要的核轉錄因子，參與了炎癥和凋亡等病理生理過程，另外，NF-κB信號途徑在胰島素抵抗發(fā)生機制中有著非常重要作用.NF-κB信號轉導通路的活化與炎癥反應及胰島素抵抗的發(fā)生密切相關.文章就NF-KB在糖尿病發(fā)生中的作用作一綜述.

核因子一KB；2型糖尿病；炎癥反應；胰島素抵抗

近20年來，糖尿病的患病率在世界各國迅速增長，已成為一種全球性疾病，尤其在我們發(fā)展中國家呈現(xiàn)流行趨勢.糖尿病是一種環(huán)境因素和遺傳因素共同作用所導致的慢性、全身性、代謝性疾病，是常見病、多發(fā)病，特點是慢性高血糖，伴隨因胰島素分泌及或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質代謝紊亂而影響正常生理活動的一種疾病.臨床以高血糖為主要標志，久病可引起多個系統(tǒng)損害，主要表現(xiàn)在視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)、心臟、血管等組織的慢性病變.其中以血管的病變相對較多，通常易并發(fā)腎臟、眼底、神經(jīng)及心肌等病變，成為決定病人生存年限的主要因素.

綜合目前的研究[1]，糖尿病患者通常存在明顯的微循環(huán)障礙，這與炎癥、凋亡等生理過程緊密相關，2型糖尿病在病理本質上是一種亞急性或慢性炎癥性病變，其發(fā)生發(fā)展伴隨著炎癥反應，這與病變導致的內(nèi)皮細胞和巨噬細胞被激活，從而釋放各種炎癥介質和自由基有關.核因子-κB（nuclear factor-kappa b，NF-κB）是一類重要的核轉錄因子，為促炎因子，參與了炎癥和凋亡等病理生理過程[2].2型糖尿病其中一個重要的發(fā)病機制是胰島素抵抗，而NF-κB信號途徑在胰島素抵抗發(fā)生的分子機制中發(fā)揮重要作用，然而它的生物學意義尚未被認識.現(xiàn)將對NF-κB與2型糖尿病的關系綜述如下.

1 NF-κB與炎癥反應的關系

1.1 NF-κB的概述

NF-κB是一個獨特的核轉錄因子，其主要功能是調(diào)節(jié)多種細胞因子和功能蛋白的表達，參與多種脂肪細胞基因的轉錄.NF-κB是一種能與免疫球蛋白κ輕鏈基因增強κB序列相結合的蛋白質因子，最初是由Sen等[3]做實驗時發(fā)現(xiàn)的一種提取物，他們把它命名為NF-κB.NF-κB是由多肽p50和p65亞基形成.屬Rel蛋白家族成員，NF-κB的抑制物IκB有6種成分，而IκBα作為NF-κB的主要調(diào)控抑制蛋白，調(diào)控NF-κB的轉錄活性.當細胞在靜息狀態(tài)下，NF-κB以潛在狀態(tài)存在細胞漿中，無活性；當IκBα與NF-κB二聚體結合成三聚體復合物，則以無活性的形式存在于胞質中，當細胞受到細菌、氧化應激、前炎癥細胞因子、內(nèi)毒素等刺激后，NF-κB進入胞核與特異性基因啟動子結合，致基因轉錄調(diào)節(jié)，蛋白質合成增加.

1.2 NF-κB與炎癥反應

M.P.Sajan等研究[4]發(fā)現(xiàn),糖尿病患者因高血糖可誘導細胞內(nèi)氧化應激的增強，通過PKC途徑使活性氧（ROS）生成增多,而ROS可通過MAPK途徑激活氧化還原敏感的轉錄因子NF-κB，其下游信號通路在細胞炎癥反應的信號轉倒上起重要作用.另外，高糖及糖基化產(chǎn)物也可以使NF-κB的活化增加，NF-κB被激活后，從而進入細胞核，在核內(nèi)與多種基因啟動子特異性序列結合，例如趨化因子IL-1（白細胞介素-1）啟動子含有NF-κB的結合位點，即而可促進IL-1誘導磷酸化NF-κB P56蛋白表達增多，從而釋放 IL-6、IL-8、TNF.a、CRP等炎癥因子，從而誘導內(nèi)皮細胞表達一系列粘附分子及趨化因子[5-6]，通過分析活化重要的前反應轉錄因NF-κB，增加血管SMC（平滑?。┑那把装Y反應.還有研究表明[7-8]，高血糖可直接刺激或活化多元醇代謝途徑，通過蛋白激酶C及氧化應激引起細胞膜NF-κB的活化，促使單核細胞增殖及分泌大量人單核細胞趨化蛋白1等炎癥因子，參與炎癥反應.NF-κB作為促炎因子，間接表明了NF-κB在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中起著一定的作用.大部分研究認為，糖尿病患者NF-κB的活性是增強的.NF-κB信號轉導通路參與炎癥反應的過程，所以，通過抑制NF-κB信號轉導路徑的信號傳導可防止和（或）治療炎癥反應.

2 胰島素抵抗與NF-κB

2.1 胰島素抵抗

胰島素抵抗 IR（Insulin Resistance，IR）是機體的一種異常病理生理狀態(tài)，在2型糖尿病發(fā)病機制中扮演著十分重要的角色.它導致胰島素敏感組織受胰島素介導的葡萄糖攝取和利用效能減低.

2.2 胰島素信號通路轉導阻斷

胰島素信號轉導主要是磷脂酰肌醇-3-激酶（PI-3K）途徑和Ras復合體途徑2條通路.PI-3K介導的通路是胰島素信號轉導的主要途徑，是靶細胞介導葡萄糖進入細胞內(nèi)的關鍵性激酶.有研究表明[9]，NF-κB可通過氧化應激或激活IKK（IKB激酶）上游激酶而使IKK活化，增加IR（胰島素受體）及IRS（胰島素受體底物）的絲氨酸磷酸化，影響PI3K和GLUT4等關鍵蛋白的轉位和抑制PI-3K的表達，使IKB發(fā)生構象改變，從而干擾胰島素信號的轉導[10-11]，進而導致胰島素抵抗的發(fā)生.另外，有研究[12]表明，炎癥因子TNF-α通過抑制胰島素受體底物的酪氨酸殘基磷酸化，從而抑制糖原合成酶、脂蛋白酯酶等來影響胰島素敏感性基因的表達，促進游離脂肪酸的釋放，引起胰島素抵抗.NF-κB抑制劑可以阻斷炎癥因子TNF-α在信號轉到途徑中對胰島素受體及胰島素受體底物磷酸化的抑制作用，從而改善胰島素抵抗.S.A.Sarkar等研究發(fā)現(xiàn)[13]通過NF-κB活化,胞嘧啶誘導細胞凋亡途徑,調(diào)節(jié)小鼠胰島β細胞因子凋亡過程也起重要作用,從而破壞胰島的可行性和完整性，至使胰島素分泌不足.

2.3 干預與治療和NF-κB相關的胰島素抵抗

NF-κB信號轉導通路可能參與了多因素引起的胰島素抵抗過程，所以，通過抑制NF-κB信號轉導通路可防治胰島素抵抗的發(fā)生和發(fā)展.目前有研究[14]發(fā)現(xiàn)，將骨骼肌細胞和脂肪組織共同培養(yǎng)，能引起骨骼肌細胞快速發(fā)生胰島素抵抗，但用了I229（一種IKK復合物的特異性抑制劑）進行干預后，骨骼肌細胞的胰島素抵抗有所改善.但由于高劑量的抑制劑用于患者有明顯的不良反應，而限制了臨床抑制.NF-κB與胰島素抵抗具有相關性，有研究表明NF-κB的活性異常參與了胰島素抵抗的作用，這為進一步探討通過抑制NF-κB活性來預防和治療胰島素抵抗提供新的策略.

3 炎癥反應與胰島素抵抗

越來越多的證據(jù)顯示，脂肪組織、脂肪細胞分泌的多種炎癥因子和激素可以影響機體的能量攝入、存儲和代謝，干擾胰島素的生理作用，與IR發(fā)生有密切聯(lián)系.近年來研究[15]表明，炎癥信號通路與胰島素信號通路相互之間關系緊密.炎癥因子導致IR的主要機制是胰島素受體下游信號通路受到抑制.組織或細胞分泌的炎癥因子如TNF-α，IL-6，通過激活PKC、IKK等幾個絲氨酸/蘇氨酸激酶從而抑制胰島素的下游信號通路導致IR.另外，有研究[16-17]表明，炎癥因子還能刺激和誘導誘導型一氧化氮合成酶（iNOS,Inductible Nitic Oxide Synthase）的產(chǎn)生，導致大量產(chǎn)生一氧化氮（NO）.而NO是很強的自由基，當它與超氧陰離子反應就會形成毒性更強的過氧化亞硝基，過氧化亞硝基直接對細胞產(chǎn)生毒性作用甚至誘導細胞凋亡，一氧化氮（NO）的過量制造能抑制肌肉細胞中的胰島素信號.機體的生理和病理過程是由眾多的細胞因子構成互聯(lián)網(wǎng)絡相互調(diào)節(jié)、相互作用，共同參與調(diào)節(jié)的過程，深入研究炎癥細胞因子的網(wǎng)絡調(diào)控，將有助于更全面認識IR發(fā)生機制.NF-κB的激活使得炎癥因子表達增多和胰島素抵抗發(fā)生，而這又是促進糖尿病進程的兩個重要環(huán)節(jié).有研究表明，炎癥反應可進一步導致胰島β分泌胰島素受損及誘導產(chǎn)生胰島素抵抗，胰島素抵抗可能參與炎癥的發(fā)生發(fā)展，從而行成惡性循環(huán).

4 結語

綜上所述，NF-κB是糖尿病發(fā)病機制方面的一個關鍵因素,NF-κB與多種糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展關系密切，可作為新型的抗炎靶點，它作為一種重要的轉錄調(diào)節(jié)因子，與糖尿病發(fā)生、發(fā)展的關系是近年來研究的熱點，但NF-κB與糖尿病的關系仍需大規(guī)模前瞻性的臨床研究證明.

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1673-260X（2012）01-0049-03