高血壓患者的降脂治療

焦 媛，李憲倫

近年來高血壓的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。全球首份高血壓狀況報告預測，至2025年前，全球將有15.6億人患高血壓，而患者增長速度最快的是經濟高速增長的發(fā)展中國家。在中國，四分之一的成年人患有高血壓。有統(tǒng)計顯示，在中國每年死亡的300萬心血管病患者中50%與高血壓有關，高血壓已成為危害健康的重要危險因素，被稱為“沉默殺手”。高血壓治療的最終目的是最大限度地減少心腦血管病事件，但現有的單純降壓策略只能在一定范圍內減少心血管事件的發(fā)生，而缺血性心血管病 (包括冠心病和缺血性腦卒中)的發(fā)病率仍在上升［1］。因此，尋找降低心血管事件的有效降壓策略是高血壓控制的一項關鍵課題［2］。

高血壓和高膽固醇血癥并存時對患者心血管系統(tǒng)的損害作用并不是單純的兩者疊加效應，而是協(xié)同甚至乘積效應，其共同促進動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，導致心血管病的危險倍增［3］。他汀類藥物是目前作用最明確、證據最充分的具有調脂、抗動脈粥樣硬化作用的藥物。研究證實，高血壓患者在降壓的基礎上聯合他汀治療，能更大程度地減少動脈粥樣硬化性心血管事件的發(fā)生［4］。因此，為了給高血壓患者提供更多心血管保護，應建立降壓聯合他汀類藥物抗動脈粥樣硬化的高血壓治療策略。

1 流行病學背景

截至2010年，中國高血壓患者的人數已經超過2億，每年還在以1千萬的人數繼續(xù)增加。2009年中國高血壓病患者合并多重心血管病危險因素患病和治療現狀調查 (CONSIDER)［5］顯示，我國高血壓患者中約50%合并膽固醇 (TC)水平升高或臨界升高。在未來20年里，隨著高血壓患病率持續(xù)上升和人群平均血膽固醇水平的升高，上述數據還會繼續(xù)顯著增長。

高血壓患者動脈粥樣硬化的發(fā)生率遠高于血壓正常的人群。PBDAY(Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth Study)研究顯示，高血壓人群與血壓正常人群相比，動脈粥樣硬化的發(fā)生率顯著增高 (胸主動脈39%vs 11%;腹主動脈49%vs 14%;右冠狀動脈54%vs 20%，p＜0.001)。2007年《歐洲高血壓治療指南》［6］將頸動脈內膜中層厚度(IMT) ＞0.9 mm作為高血壓亞臨床靶器官損害的征象之一。在國內11個省市進行的心血管病危險因素隊列研究［7］顯示，高血壓患者頸動脈斑塊的患病率(49.5%)是血壓正常人群 (28.9%)的1.7倍 (p＜0.001)，頸動脈 IMT增厚率(62.5%)是血壓正常人群 (47.1%)的1.3 倍 (P ＜0.001)。

高血壓與其他危險因素合并存在，尤其高血壓與高膽固醇血癥并存，將協(xié)同影響冠心病和缺血性腦卒中的發(fā)生率與死亡率。Neaton等［8］研究顯示:單純高膽固醇血癥〔總膽固醇 (TC) ＞245 mg/dl，收縮壓 (SBP) ＜118 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa〕患者冠心病年死亡率為0.12%;單純高收縮壓 (SBP＞142 mm Hg，TC＜182 mg/dl)患者冠心病年死亡率為0.14%;兩者并存 (TC＞245 mg/dl，SBP＞142 mm Hg)者冠心病年死亡率上升至0.34%，是SBp＜118 mm Hg且TC＜182 mg/dl者的11倍。APCSC(Asia Pacific Cohort Studies Collaboration)研究［9］匯總分析了亞洲和澳大利亞、新西蘭地區(qū)人群 (共38萬人，中國內地26萬人)SBP、TC與冠心病事件或缺血性腦卒中之間的關系，結果顯示，在SBP與TC對心血管危險協(xié)同疊加作用方面，以中國人為主的亞洲人群與西方人群是一致的。因此，重視對高血壓患者血脂水平的監(jiān)測尤為重要，應盡早在降壓治療的同時展開降膽固醇治療，以期減少動脈粥樣硬化事件的發(fā)生，即做好一級預防。

2 高血壓患者血脂治療獲益的機制

高血壓病和高膽固醇血癥兩者的性質不同，但均可以引起大中型動脈發(fā)生粥樣硬化斑塊，而動脈粥樣硬化是發(fā)生心腦血管病的重要病理基礎。血壓升高可導致血流受擾，剪切應力降低，從而增加低密度脂蛋白 (LDL)在動脈血管壁的沉積和氧化，并通過氧化應激使血管內皮功能受損，增強血管炎癥反應。而血脂升高可使血管內皮損傷、血管發(fā)生炎癥、血管平滑肌增生、脂質沉積于血管壁，并通過氧化應激導致與炎性反應及細胞增生有關的因子表達增加［10］，加重動脈粥樣硬化。此外有研究顯示，血管內皮損傷所致的炎癥反應可能參與了高血壓病的發(fā)生和發(fā)展［11－12］。

大量研究證明，他汀不僅能有效降低血膽固醇水平，還具有抑制炎癥反應、降低氧化應激、保護血管內皮功能等非降脂作用［13］，能阻遏動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，穩(wěn)定斑塊［14－15］。薈萃分析顯示，他汀治療后低密度脂蛋白膽固醇 (LDLC)降低10%，頸動脈IMT每年可減少0.73%［16］。ATROCAP 研究用免疫組化分析的方法證實，阿托伐他汀20 mg/d治療4.5個月，能減少頸動脈斑塊表面潰瘍，減少斑塊內炎癥反應和巨噬細胞浸潤［17］。2006年3月，Nissen等［18］發(fā)表了血管內超聲評價瑞舒伐他汀治對冠脈粥樣硬化病變的影響研究 (ASTEROID)，是第一個提供確鑿證據證明他汀強化調脂治療可逆轉動脈粥樣斑塊的大規(guī)模臨床試驗。

他汀類藥物上述作用的可能機制包括［19－20］:(1)上調內皮細胞中一氧化氮合酶 (eNOS)的表達及其活性，從而增加內皮細胞中一氧化氮 (NO)的合成;抑制內皮細胞中超氧陰離子的生成，減少NO的氧化滅活。(2)內皮細胞p22phox(NADPH氧化酶的亞單位)mRNA表達減少，血管壁 eNOS mRNA表達上調，eNOS活性提高，NO釋放增加。(3)阻止膽固醇合成的中間產物MVA等類異戊二烯中介物的生成。而類異戊二烯中介物是細胞增殖所必需的物質，因而起到抑制平滑肌細胞增殖的作用。(4)通過降低血清C－反應蛋白 (CRP)、IL－6的水平，減少細胞間黏附分子 (ICAM－1)和單核細胞趨化蛋白等的合成，起到抑制炎性反應的作用。他汀上述作用與其降脂作用不相關，對血脂正常的患者仍有進一步改善的作用，其生物多效性的特點為高血壓患者他汀類藥物治療提供了依據。

3 聯合降壓與他汀治療獲益的循證醫(yī)學證據

3.1 聯合治療降低心血管事件的發(fā)生高血壓患者降壓聯合他汀治療已經獲得明確的循證醫(yī)學證據。歐洲最大規(guī)模的高血壓一級預防臨床試驗ASCOT－LLA［4］，以高血壓合并至少3項心血管危險因素的患者為研究對象，且TC水平≤250 mg/dl，基線LDL－C平均水平為130 mg/dl，在降壓治療基礎上隨機接受小劑量阿托伐他汀10 mg/d或安慰劑治療。隨訪結束時，聯合治療組和單純降壓治療組比較，前者主要終點事件 (致死性冠心病和非致死性心肌梗死)較后者減少36%，次要終點事件 (腦卒中)減少27%。ASCOTLLA研究有力證明，以氨氯地平為基礎的降壓治療方案聯合阿托伐他汀的高血壓綜合危險控制策略對心血管預后的改善具有明顯作用。高血壓患者在積極控制血壓的基礎上聯合降脂治療能進一步顯著降低心肌梗死和腦卒中的風險，獲得額外的益處。

ASCOT－LLA研究在隨訪3.3年后，除原給予阿托伐他汀的治療組繼續(xù)接受阿托伐他汀治療外，141例原安慰劑組患者亦開始接受阿托伐他汀10 mg/d治療，并進行為期2.2年的延長期隨訪，即 ASCOT－LLA 延長期研究［21］。結果顯示，原阿托伐他汀治療組患者與原安慰劑組后接受阿托伐他汀治療者相比，致死性冠心病和非致死性心肌梗死發(fā)病率仍下降36%，致死性或非致死性腦卒中發(fā)病率仍顯著降低23%。這說明，對于尚未發(fā)生心腦血管疾病的高血壓患者，積極進行一級預防，越早加用他汀類藥物，獲益越早也越多。

3.2 聯合治療有利于血壓的控制 如前文所述，血壓與血脂存在的相關性可能是血脂異常損害了動脈血管內皮功能，而動脈的收縮性在很大程度上受血管內皮功能的調節(jié)，脂質異常可能通過影響血管內皮調節(jié)功能，間接影響動脈擴張性 (彈性)。他汀類藥物主要通過增加血管內皮NO釋放，抑制腫瘤壞死因子 (TNF) －α誘導的細胞黏附因子－1的表達，減少動脈內、中膜的巨噬細胞浸潤，減輕炎性反應，保護內皮功能，恢復動脈壁彈性，改善血管舒張功能，進一步降低血壓和維持血壓［22－23］。強化降脂治療改善了動脈硬化程度，血壓也可獲得明顯改善。臨床回顧性分析發(fā)現，高血壓病患者中，使用他汀類藥物患者的血壓要比不使用者控制地更好，且更易于使血壓 ＜140/90 mm Hg［24］。Strazzullo 等［25］分析發(fā)現與安慰劑組及其他降脂藥比較，他汀類藥物可以明顯降低高血壓患者的血壓。當血壓＞130/80 mm Hg時，他汀類藥物可使SBP平均降低4 mm Hg，使DBP平均降低1.2 mm Hg，血壓越高其降壓作用越明顯，并且與血脂變化無關。事實表明他汀類藥物具有降低血壓的作用，為治療高血壓病提供了一種新的可能方法。

4 高血壓患者血脂治療的指南及臨床建議

4.1 國內外相關指南 美國國家膽固醇教育計劃 (NCEP)成人治療組第3次報告 (ATPⅢ)的補充報告［26］中建議:高血壓患者的 LDL－C目標值應 ＜3.4 mmol/L(130 mg/dl)，必要時可將目標值定為＜2.6 mmol/L(100 mg/dl);若患者基線 LDL－C 在 2.6～3.4 mmol/L，可考慮后一目標值。

2007年歐洲高血壓學會 (ESH)和歐洲心臟病學會 (ESC)工作組共同起草的新版高血壓治療指南［27］指出，高血壓患者即使無心血管疾病，也屬于心血管疾病高危人群，無論其基線總膽固醇或LDL－C水平是否升高，均應考慮采用他汀類藥物降脂治療。所有高血壓患者若已伴有心血管疾病或2型糖尿病，應考慮使用他汀類藥物以達到TC＜4.5 mmol/L及LDL－C＜2.5 mmol/L的控制目標。

2007年中國成人血脂異常防治指南［1］中指出，高血壓等同于缺血性心血管疾病的任何其他3個危險因素〔包括吸煙、早發(fā)缺血性心血管病家族史 (男＜55歲，女＜65歲)、年齡 (男≥45歲、女≥55歲)及肥胖等〕的集合。若高血壓患者 LDL－C≥4.1 mmol/L(160 mg/dl)且伴有另一危險因素，或高血壓患者合并危險因素≥3個，則屬于高危人群，LDL－C的治療目標值應 ＜2.6 mmol/L(100 mg/dl)。

4.2 中國高血壓患者血脂治療臨床建議［28］高血壓治療的最終目的是最大限度降低心血管病的總體危險。高血壓治療應該從單純控制血壓水平進展到綜合控制心血管危險因素和抗動脈粥樣硬化，降壓聯合降膽固醇治療是具有循證醫(yī)學證據和成效的策略，可以延緩或逆轉動脈粥樣硬化病變的發(fā)生與發(fā)展。

對所有高血壓患者均應進行血脂檢查，全面地詢問或評估是否合并血壓升高以外的其他心血管危險因素。對高血壓伴有至少1個其他心血管危險因素的患者，應將頸動脈IMT作為動脈粥樣硬化的早期篩查指標。

高血壓合并冠心病或冠心病等危癥:除生活方式改變外，凡無禁忌證和能耐受治療的患者，不論LDL－C水平是否升高，均應聯合他汀強化治療，并根據是否達到目標值逐步調整劑量，LDL－C控制目標值為80 mg/dl(2.1 mmol/L)或更低。

高血壓合并≥1項靶器官損害，或合并≥3個血壓升高以外的心血管危險因素:除生活方式改變外，凡無禁忌證和能耐受治療的患者，不論LDL－C水平是否升高，均應聯合他汀治療，LDL－C控制目標值為100 mg/dl(2.6 mmol/L)或更低，或在基線LDL－C水平上降低30% ～40%。

高血壓合并血壓升高以外1～2個心血管危險因素:除生活方式改變外，凡無禁忌證和能耐受治療的患者建議聯合他汀治療，LDL－C控制目標值為130 mg/dl(3.4 mmol/L)或更低，或在基線LDLC水平上降低20% ～30%(注:冠心病包括:急性冠脈綜合征、穩(wěn)定性心絞痛、陳舊性心肌梗死、有客觀證據的心肌缺血、冠脈介入及手術后患者)。

冠心病等危癥包括:有臨床表現的冠狀動脈以外的動脈粥樣硬化性臨床疾病〔包括腦卒中、周圍動脈疾病和癥狀性頸動脈病 (TIA)等〕，有造影證實的冠狀動脈粥樣硬化以及糖尿病。

高血壓靶器官損害包括:(1)心電圖或超聲心動圖有左心室肥厚;(2)頸動脈超聲顯示IMT≥0.9 mm或有粥樣硬化性斑塊;(3)血清肌酐輕度升高 (男115～133μmol/L，女107～124μmol/L);(4)尿微量白蛋白30～300 mg/24 h。

血壓升高以外的其他心血管危險因素包括:(1)年齡 (男≥45歲，女≥55歲);(2)吸煙;(3)血脂異常;(4)糖耐量減退或空腹血糖5.6～6.9 mmol/L(102～125 mg/dl);(5)腹型肥胖 (腰圍:男≥85 cm，女≥80 cm);(6)心血管病早發(fā)家族史 (一級親屬發(fā)病年齡＜50歲);(7)高敏C反應蛋白 (hs－CRP)≥3 mg/L;(8)體力活動不足。

5 結語

高血壓患者同時合并高膽固醇血癥危險因素時，其心血管疾病的危險將顯著升高，因此應加強對高血壓患者的一級預防。高血壓患者的膽固醇管理應盡早啟動、長期堅持、終生治療。降壓基礎上加用他汀類藥物抗動脈粥樣硬化已有充分的循證醫(yī)學證據［29］，能更有效地預防心腦血管疾病，臨床醫(yī)生應特別注意他汀治療在高血壓防治中的重要地位。

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