肥胖相關(guān)性腎小球病的診斷及治療

楊小娟，劉明亮，李 娟，安 智，程延娜，高愛(ài)民，雒 華，王妍妮，劉華剛

世界衛(wèi)生組織于1997年明確宣布肥胖是一種疾病。據(jù)估計(jì)，全世界有近3億肥胖患者;在我國(guó)，肥胖癥的發(fā)病率也迅速增加。流行病學(xué)資料顯示，1998年在我國(guó)14～64歲的人群中，超重人數(shù)已逾1億，并且呈現(xiàn)不斷增長(zhǎng)趨勢(shì)［1］。無(wú)論是前瞻性研究還是回顧性資料分析均表明，肥胖是許多疾病的起源，肥胖不僅容易導(dǎo)致糖尿病、高血壓、冠心病、心力衰竭、高血脂、脂肪肝、膽石癥、睡眠呼吸暫停綜合征、惡性腫瘤等，還能導(dǎo)致腎臟疾病。由肥胖所致的腎臟疾病稱(chēng)為肥胖相關(guān)性腎小球病 (ORG)，包括肥胖相關(guān)性腎小球肥大癥 (OBGM)和肥胖相關(guān)性局灶節(jié)段性腎小球硬化 (OB－FSGS)。該病由Weisinger等［2］于1974年首次報(bào)道。近年來(lái)隨著肥胖患者的日漸增多，ORG發(fā)病率也迅速增加，Kambham等［3］于1986—2000年對(duì)6 818例腎活檢患者的資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)ORG所占比例由1986—1990年的0.2%上升至1996—2000年的2.0%，且與肥胖發(fā)病率升高密切相關(guān)。國(guó)內(nèi)陳慧梅等［4］報(bào)道，2002年2月—2006年11月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟病研究所經(jīng)腎活檢確診的ORG所占比例由0.62%上升至1.0%。

1 ORG 臨床表現(xiàn)［5］

患者肥胖，腎病起病隱匿，早期僅表現(xiàn)為微量清蛋白尿，多數(shù)患者在就診時(shí)已經(jīng)發(fā)展為顯性蛋白尿，尿蛋白量為少到中等量，部分患者的尿蛋白可達(dá)腎病綜合征范圍，有些患者在就診時(shí)就出現(xiàn)中、大量尿蛋白。腎小球?yàn)V過(guò)率 (GFR)逐漸下降，而后血肌酐水平升高，本病鏡下血尿發(fā)生率低，不出現(xiàn)肉眼血尿;水腫程度較輕，半數(shù)患者合并高血壓、高尿酸血癥或高脂血癥等，此外還有一些患者伴有糖代謝異常 (如糖耐量降低)和睡眠呼吸暫停綜合征等表現(xiàn)。

2 ORG病理分型

光學(xué)顯微鏡檢查是確診本病的關(guān)鍵，并能清楚區(qū)分OBGM和OB－FSGS，其共同病理表現(xiàn)為腎小球體積增大;其中OB－GM僅見(jiàn)腎小球肥大，OB－FSGS在腎小球肥大的基礎(chǔ)上出現(xiàn)局灶節(jié)段性腎小球硬化［3，6－13］，且多呈經(jīng)典型，即門(mén)部FSGS，但也能出現(xiàn)其他類(lèi)型［3］。免疫熒光檢查OB－GM常呈陰性。而OB－FSGS與原發(fā)性FSGS相似，在病變腎小球的受累節(jié)段上可見(jiàn)到IgM和C3沉積。電鏡檢查在大量蛋白尿患者中可見(jiàn)節(jié)段性腎小球足突融合［3，7］。

3 診斷及鑒別診斷

3.1 診斷 對(duì)于ORG，目前尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。諶貽璞［14］認(rèn)為可參考以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷:(1)肥胖;(2)臨床以蛋白尿?yàn)橹鳎瑥奈⒘壳宓鞍啄蛑敝脸霈F(xiàn)大量蛋白尿，但是大量蛋白尿患者很少出現(xiàn)腎病綜合征，OB－GM患者早期GFR可增高，OB－FSGS患者晚期可出現(xiàn)腎功能損害;(3)病理檢查可見(jiàn)腎小球肥大，伴或不伴局灶節(jié)段性腎小球硬化;(4)能排除其他腎臟疾病。

3.2 鑒別診斷

3.2.1 良性小動(dòng)脈硬化性腎硬化癥 又稱(chēng)高血壓腎硬化癥，因?yàn)楦哐獕嚎稍斐裳軆?nèi)皮細(xì)胞功能損害而出現(xiàn)微量清蛋白尿，進(jìn)一步發(fā)展可出現(xiàn)蛋白尿及腎功能損害，故需與本病鑒別。前者蛋白尿較輕，起病前有較長(zhǎng)的高血壓病史 (一般≥10年)，腎小管功能損害早于腎小球功能損害，腎臟病理檢查可見(jiàn)小動(dòng)脈硬化，即入球小動(dòng)脈玻璃樣變，小葉間動(dòng)脈及弓狀動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，管腔狹窄及增厚，而后者為腎小球彌漫性肥大或局灶節(jié)段性硬化。

3.2.2 糖尿病腎病 糖尿病腎損害I期患者腎臟病理檢查即可見(jiàn)腎小球肥大，Ⅱ、Ⅲ期時(shí)可出現(xiàn)微量清蛋白尿，隨病程進(jìn)展可出現(xiàn)大量蛋白尿及腎功能損害，腎臟病理檢查可見(jiàn)結(jié)節(jié)性或彌漫性腎小球硬化，且患者血糖明顯升高，而ORG活檢則多呈節(jié)段性，增生性病變不明顯。

3.2.3 繼發(fā)性FSGS 腎單位減少 (如反流性腎病、腎臟發(fā)育異常、孤立腎等)、HIV或二醋嗎啡相關(guān)腎病等均可引起FSGS，可依據(jù)病史及原發(fā)病特征做出鑒別。

3.2.4 特發(fā)性FSGS 特發(fā)性FSGS起病年齡較輕，臨床表現(xiàn)為典型的腎病綜合征，水腫及低蛋白血癥較突出，行腎活檢病理檢查鑒別，OB－FSGS起病年齡較大，水腫及低蛋白血癥不明顯，但動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重。

4 治療

目前發(fā)現(xiàn)部分OB－FSGS能緩慢進(jìn)展至ESRD，盡管其進(jìn)展速度比原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化慢［3，7，9－11，13］。Praga等［9］報(bào)道，OB－FSGS患者5年及10年腎臟成活率分別為77%和51%，預(yù)后與確診時(shí)患者的血肌酐水平及肌酐清除率相關(guān)，也與腎穿刺活檢病理檢查球性硬化腎小球百分比、腎間質(zhì)纖維化及腎小管萎縮程度有關(guān)，故一旦確診ORG即應(yīng)給予積極干預(yù)治療，以阻止或延緩腎臟病進(jìn)展。

4.1 減輕體質(zhì)量治療 本病系由肥胖所致，故減肥是最有效的治療方法。減輕體質(zhì)量能減輕高濾過(guò)腎單位的負(fù)荷，改善腎小球基膜功能及結(jié)構(gòu)異常，降低血漿腎素及醛固酮水平，同時(shí)降低血三酰甘油水平，減少腎損害的發(fā)生［15－16］。肥胖的防治需采取綜合措施，首先要加強(qiáng)對(duì)肥胖危害性及防治策略的宣教，提倡建立科學(xué)的飲食習(xí)慣和生活方式，減少熱量和脂肪的攝入，加強(qiáng)體育運(yùn)動(dòng)，預(yù)防肥胖的發(fā)生。良好的飲食習(xí)慣和方式是防治肥胖的關(guān)鍵，無(wú)論采用何種減肥方案，在禁食的同時(shí)應(yīng)增加運(yùn)動(dòng)量，運(yùn)動(dòng)可能有利于肌肉中糖原的儲(chǔ)存。中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)量堅(jiān)持3個(gè)月，可使體質(zhì)量平均減少2～5 kg。

4.1.1 減肥藥物治療 當(dāng)上述治療無(wú)效時(shí)可考慮應(yīng)用減肥藥物，但不能作為首選治療，也不能不結(jié)合運(yùn)動(dòng)、飲食、生活方式等單獨(dú)使用。目前采用的減肥藥按其作用機(jī)制大致分為3類(lèi):(1)食欲抑制劑，大部分的減肥藥屬于此類(lèi)，主要通過(guò)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，減少饑餓感而達(dá)到控制能量攝入的目的。臨床應(yīng)用后雖顯示不同程度的作用，但其效能有限 (一般僅能降低原體質(zhì)量的5%～10%)，且個(gè)體差異較大，在綜合減肥方案中僅用于輔助治療，其減肥療效常在用藥后6個(gè)月左右達(dá)高峰。按其作用機(jī)制又可分為3類(lèi):①作用于去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)的藥物 (擬交感類(lèi))，如芬特明、安非拉酮;②作用于五羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)的藥物，如氟西汀、鹽酸西布曲明等;③作用于內(nèi)源性大麻酯的藥物。(2)增加代謝率、脂肪降解和生熱作用的藥物。(3)作用于胃腸道，降低脂肪吸收的藥物和纖維素，如奧利司他。應(yīng)用這些減肥藥物時(shí)，必須注意其不良反應(yīng)，例如鹽酸西布曲明能使血壓升高、心率加快;奧利司他能導(dǎo)致脂肪瀉、脂溶性維生素缺乏等。

4.1.2 手術(shù)治療 只限于反復(fù)使用飲食控制、運(yùn)動(dòng)療法和藥物治療等綜合措施無(wú)效的嚴(yán)重肥胖患者 (BMI＞40 kg/m2)，手術(shù)方式有空回腸分流術(shù)、胃分割術(shù)或垂直捆綁胃成形術(shù)。

4.2 胰島素增敏劑治療 胰島素抵抗在本病的發(fā)病中發(fā)揮一定作用，故可考慮應(yīng)用胰島素增敏劑治療，包括雙胍類(lèi)藥物(如二甲雙胍)及噻唑烷二酮類(lèi)藥物 (如吡格列酮)。噻唑烷二酮類(lèi)藥物進(jìn)入靶細(xì)胞后與核受體結(jié)合，激活過(guò)氧化體增殖物激活型受體γ(PPAR－γ)核轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控多種糖、脂代謝基因的轉(zhuǎn)錄，使胰島素作用放大，增強(qiáng)胰島素在外周組織的敏感性，減輕胰島素抵抗。雙胍類(lèi)藥物通過(guò)肝細(xì)胞膜G蛋白恢復(fù)胰島素對(duì)腺苷環(huán)化酶的抑制，減少肝糖異生及肝糖原輸出，促進(jìn)無(wú)氧糖酵解，增加對(duì)葡萄糖的攝取和利用。但是用這兩類(lèi)藥物治療肥胖及本病時(shí)，必須充分了解其利弊。二甲雙胍不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為口干苦和金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等，但在腎功能不全時(shí)禁用，因?yàn)樵撍幰栽涡问綇哪蛑信判?，腎功能不全時(shí)藥物在體內(nèi)蓄積，可引起嚴(yán)重的乳酸酸中毒。噻唑烷二酮類(lèi)在腎衰竭時(shí)仍能應(yīng)用，而且不需調(diào)節(jié)劑量，但該藥可誘發(fā)體質(zhì)量增加、水腫、高膽固醇血癥等。胡偉新等［17］研究表明，大黃的有效成分大黃酸能明顯改善胰島素抵抗及脂質(zhì)代謝，建議在本病中早期應(yīng)用。

4.3 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEI)治療 由于血管緊張素Ⅱ (AngⅡ)參與了本病的發(fā)生［5，16，18－19］，所以可應(yīng)用 ACEI或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 (ARB)進(jìn)行治療。20世紀(jì)至本世紀(jì)初的各大臨床研究均證實(shí)ACEI/ARB除能降低血壓外，還能降低腎小球囊內(nèi)壓，具有獨(dú)立于降壓效果之外的腎臟保護(hù)作用［7，9，18］，可降低尿蛋白;還可增加胰島素敏感性，改善脂質(zhì)代謝，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化。

在應(yīng)用ACEI/ARB的過(guò)程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)腎功能及血鉀水平。因?yàn)閼?yīng)用后會(huì)導(dǎo)致出球小動(dòng)脈擴(kuò)張，球內(nèi)“三高”癥狀降低，使血肌酐水平有一定程度的上升，上升幅度≤35%是正常反應(yīng)，可不停藥，但若大于此值則應(yīng)停藥［20－22］。

5 小結(jié)

肥胖的高發(fā)病率和高危后果已經(jīng)成為21世紀(jì)人類(lèi)的殺手，肥胖已成為我國(guó)公共衛(wèi)生系統(tǒng)面臨的新挑戰(zhàn)，ORG隨肥胖發(fā)病率的增加而增加，但目前對(duì)其診斷意識(shí)并不高，故對(duì)本病的認(rèn)識(shí)亟待提高?？傊?，ORG的治療應(yīng)首先強(qiáng)調(diào)減輕體質(zhì)量，同時(shí)還要針對(duì)患者伴有的高尿酸血癥、高脂血癥、胰島素抵抗、糖尿病、高血壓等代謝綜合征的各組分進(jìn)行治療。

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