中藥逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的潛力

任思璇

惡性腫瘤是危害人類生命健康的重大疾病，化學(xué)藥物治療仍然是其主要治療手段之一。但化療可使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性，即對(duì)某一特定藥物、某一特定腫瘤和某一特定宿主所表現(xiàn)的綜合特征，尤其是多藥耐藥(multi-drug resistance, MDR)的產(chǎn)生，是導(dǎo)致化療結(jié)果失敗的主要原因。長(zhǎng)期以來這種交叉耐藥現(xiàn)象就是腫瘤化療過程中的一個(gè)棘手問題，也是惡性腫瘤治療的一大障礙。因此，逆轉(zhuǎn)腫瘤的MDR有重大臨床意義。現(xiàn)有研究生物堿類等揭示開發(fā)中藥腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑可表現(xiàn)出較好的臨床應(yīng)用前景。以下綜述從中藥多藥耐藥機(jī)制、中藥復(fù)方和單味中藥以及提取的有效成分與中西藥結(jié)合對(duì)抗腫瘤逆轉(zhuǎn)治療的研究進(jìn)展，并根據(jù)中藥的特點(diǎn)提出進(jìn)一步深入研究的思路。

1 腫瘤的化療與多藥耐藥機(jī)制

臨床上化學(xué)藥物是治療腫瘤的主要手段。腫瘤化療藥物是以細(xì)胞毒性藥物為主，通過不同途徑干擾腫瘤細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)其凋亡而發(fā)揮控制腫瘤生長(zhǎng)的作用。但通?；瘜W(xué)藥物的作用機(jī)制比較單一，并且選擇性不高，毒性較大。一種腫瘤對(duì)一種藥物產(chǎn)生耐藥性是腫瘤細(xì)胞和藥物的相互作用的過程中，在腫瘤細(xì)胞對(duì)一種抗腫瘤藥產(chǎn)生耐藥性后，對(duì)結(jié)構(gòu)、作用靶點(diǎn)與作用機(jī)制不同的抗腫瘤藥產(chǎn)生交叉耐藥，這種現(xiàn)象叫做多藥耐藥。

2 腫瘤產(chǎn)生耐藥性的方式

mdr1基因是人類腫瘤的多藥抗藥基因，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生多藥耐藥性的重要原因是由其編碼的P－糖蛋白的外排藥物功能所致[1]。

目前基本明確的耐藥方式有以下幾種：①通過調(diào)節(jié)與腫瘤細(xì)胞凋亡相關(guān)的基因，使其異常表達(dá)來實(shí)現(xiàn)耐藥性。如p53基因可調(diào)節(jié)mdr1基因的表達(dá)，p53基因突變與mdr1過度表達(dá)及抗藥性密切相關(guān)[2～3]；ras的活化對(duì)mdr1的影響直接影響了多藥耐藥性表現(xiàn)；bcl-2的高表達(dá)能明顯抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)多種化療藥物耐藥。②通過誘導(dǎo)參與完成細(xì)胞周期的基因的表達(dá)活性，使藥物的作用減弱。如細(xì)胞毒藥物在細(xì)胞內(nèi)的蓄積不減少，ToPoⅡ表達(dá)水平下降、活性減低或基因突變，可使抗腫瘤藥的靶點(diǎn)減少或喪失[4]，從而使細(xì)胞產(chǎn)生耐藥。③通過激素受體量和親和力改變、DNA損傷修復(fù)能力增強(qiáng)，使腫瘤細(xì)胞細(xì)胞增殖，也可以導(dǎo)致耐藥性發(fā)生。④改變與腫瘤新生血管形成以及腫瘤壞死因子(TNF)、白介素－2(IL-2)等有關(guān)的細(xì)胞因子，使細(xì)胞膜糖蛋白異化，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移，從而實(shí)現(xiàn)其耐藥性。

3 中藥逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥機(jī)制

3.1 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

p53、bcl-2、C-myc、Ras等是參與凋亡的主要基因，中藥制劑可通過上或下調(diào)腫瘤細(xì)胞中p53蛋白抑制基因編碼和促凋亡基因bcl-2、C-myc的活性[5]以及通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡通路cAMP-PKCA信號(hào)傳導(dǎo)通路有關(guān)的抑癌基因p16、p21、pRb的表達(dá)[6]誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。如鯊魚軟骨制劑可通過下調(diào)bcl-2表達(dá)水平誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞凋亡[7]。

3.2 逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的分裂、復(fù)制

DNA復(fù)制過程中必須有ToPo酶參與，某些中藥制劑作用與S期，抑制TOPOI[8]修復(fù)DNA的能力，使DNA發(fā)生不可逆斷裂，導(dǎo)致細(xì)胞周期中斷，腫瘤細(xì)胞凋亡，如喜樹堿及其類似物。此外，大劑量的槐定堿[9]也會(huì)抑制腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制，干擾RNA轉(zhuǎn)錄、翻譯，從而導(dǎo)致核酸合成蛋白質(zhì)受到相應(yīng)的影響，進(jìn)一步導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡。

3.3 破壞腫瘤的細(xì)胞周期

中藥也能使細(xì)胞周期停滯于G0-G1期，通過干預(yù)和調(diào)節(jié)細(xì)胞周期而發(fā)揮抗腫瘤作用[10]，如雷公藤內(nèi)酯醇。另外端粒酶具有重新合成端粒重復(fù)序列的功能[11]，EGCG通過抑制端粒酶的重新激活來逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞增殖作用。

3.4 抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移

腫瘤轉(zhuǎn)移過程中，其細(xì)胞要多次穿過基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)，所以二者的降解過程是轉(zhuǎn)移步驟的關(guān)鍵。研究表明中藥成分如蜜柑黃素能抑制對(duì)基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)降解的蛋白水解酶—金屬蛋白酶的表達(dá)[12]，來防止細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。

3.5 增加細(xì)胞能藥物濃度

通常藥物作用與腫瘤時(shí)，細(xì)胞內(nèi)藥物濃度都不高，并且由MDR1基因編碼的P-gp具有外排藥物的功能，降低藥物在細(xì)胞內(nèi)的濃度，所以抑制P-gp的表達(dá)是逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的基礎(chǔ)。槲皮素抑制P-gp藥泵的活性，增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物濃度來殺傷腫瘤細(xì)胞使其失活。

3.6 增強(qiáng)身體免疫力

藥物作用與腫瘤細(xì)胞通過誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子如IL、TNF等來促進(jìn)機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)。如華蟾素能促進(jìn)脾淋巴細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素(IL- 2)，增強(qiáng)LAK細(xì)胞殺傷活性，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫功能而實(shí)現(xiàn)其抗癌目的[13]。

4 中藥逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的潛力

中藥的特色是通過多成分、多靶點(diǎn)的整體調(diào)控作用來系統(tǒng)地糾正疾病造成的機(jī)體失衡。中藥在治療多基因、多因素引起的某些復(fù)雜疾病方面相對(duì)西藥有獨(dú)到優(yōu)勢(shì)，下面從以下方面來綜述。

4.1 中藥復(fù)方

蘇開仲等[14]將復(fù)方鯊魚軟骨素和其拆分組分分別對(duì)移植S180肉瘤的昆明小鼠進(jìn)行灌胃實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)復(fù)方與對(duì)照組比較后對(duì)腫瘤抑制率達(dá)到80.2%～65.6%遠(yuǎn)高于分拆組分抑制率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明復(fù)方鯊魚軟骨素具有顯著的抗腫瘤作用，中藥復(fù)方與鯊魚軟骨素具有明顯的協(xié)同增效作用。研究表明鯊魚軟骨活性物質(zhì)能活化NK細(xì)胞及巨噬細(xì)胞以激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)來增強(qiáng)攻擊癌細(xì)胞的力度[15]，同時(shí)能活化巨噬細(xì)胞，提高免疫力，刺激機(jī)體白細(xì)胞分泌TNF[16]，這說明中藥復(fù)方在輔助治療腫瘤上能逆轉(zhuǎn)機(jī)體的免疫力下降。鯊魚軟骨素中的有效成分還具有內(nèi)皮細(xì)胞特異性[17]，可以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞表面血管生長(zhǎng)因子(VEGF)及使其受體表達(dá)減弱，由此可以推測(cè)出其能抗腫瘤的另一因素是能對(duì)新生血管生長(zhǎng)起抑制作用[15]。

4.1.1 中藥單體 人參皂苷Rg3是從紅參中微量提取的中藥單體，實(shí)驗(yàn)證明Rg3能抑制動(dòng)物體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[18]。陳俊霞等[19]就人參皂苷Rg3誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞系MCF-7凋亡進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示高濃度的Rg3處理細(xì)胞產(chǎn)生明顯的細(xì)胞毒性作用而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡；當(dāng)濃度在37.5μg﹒mL-1～600μg﹒mL-1之間時(shí)細(xì)胞增殖被抑制；用150μg﹒mL-1的Rg3處理后的MCF-細(xì)胞可見典型的凋亡細(xì)胞形態(tài)，S期和G2－M期的細(xì)胞比率增加，而G0－G1期則下降。由此可見Rg3抑制腫瘤細(xì)胞增殖且在細(xì)胞周期和誘導(dǎo)凋亡以及通過引起細(xì)胞形態(tài)的改變來逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移等方面的效果突出。

潘洪明等[20]給移植性腹水型肝癌(HepA)昆明種小鼠按體重1mg﹒Kg-1肌注豬苓多糖，觀察P16、Rb、TNF-α的表達(dá)，統(tǒng)計(jì)顯示表達(dá)顯著差異。豬苓多糖作用后小鼠HepA瘤細(xì)胞Rb、P16基因的表達(dá)增強(qiáng)，激活TNF-α的表達(dá)，啟動(dòng)細(xì)胞周期的負(fù)反饋系統(tǒng)，從而組織細(xì)胞無限從G1期進(jìn)入S期，抑制細(xì)胞增殖失控。因此豬苓多糖能逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)Rb、P16基因及TNF-α表達(dá)的下降來逆轉(zhuǎn)MDR。

4.1.2 中藥提取物 槲皮素是從槲樹皮中提取的黃酮類化合物。有研究表明非毒性劑量的槲皮素可抑制細(xì)胞P-gp的藥泵活性，增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物積聚，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞MDR。喬氏[21]以人白血病細(xì)胞系K562及耐藥細(xì)胞系K562/A02為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，采用MTT法檢測(cè)細(xì)胞毒性，流式細(xì)胞儀檢測(cè)P-gp表達(dá)水平。結(jié)果表明較高濃度的槲皮素能明顯增強(qiáng)化療藥物對(duì)細(xì)胞的毒性，降低P-gp表達(dá)的水平，由此顯示槲皮素能逆轉(zhuǎn)K562/A02細(xì)胞耐藥性。滕氏[22]利用蒽環(huán)類抗生素固有的熒光，通過共聚焦激光掃描顯微鏡觀察槲皮素作用后DNR在耐藥細(xì)胞K562/ADR內(nèi)亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)分布的改變，發(fā)現(xiàn)在K562/ADR細(xì)胞內(nèi)DNR在耐藥細(xì)胞中不同于在敏感細(xì)胞株K562/S細(xì)胞核、胞漿均勻分布而顯示出異常，而槲皮素正能逆轉(zhuǎn)DNR的這種與腫瘤細(xì)胞耐藥的形成有關(guān)的異常分布。

黃建等[23]以大腸癌HT-29為研究對(duì)象，用苦參堿進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，測(cè)定PGE2、COX-2基因、COX-2蛋白表達(dá)。結(jié)果推斷出苦參堿能顯著抑制COX-2 mRNA表達(dá)水平、PGE2的合成及COX-2蛋白的表達(dá)。而COX-2與消化系腫瘤特別是大腸癌的發(fā)生相關(guān)，并可能是藥物預(yù)防大腸癌發(fā)生的一個(gè)重要分子靶點(diǎn)。因此苦參堿有逆轉(zhuǎn)COX-2的過度表達(dá)發(fā)揮其抗腫瘤的作用，并且可能具有特異、低毒、臨床應(yīng)用不良反應(yīng)較少等優(yōu)點(diǎn)。另有研究證明苦參堿可使實(shí)體瘤細(xì)胞系如胃癌和肝癌細(xì)胞發(fā)生凋亡[24～25]，明顯減少用二乙基亞硝胺(DEN)喂飼大鼠誘發(fā)肝癌的癌節(jié)數(shù)目和大小[26]，也表明苦參堿具有一定的腫瘤預(yù)防作用。

4.2 中藥逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的前景

中醫(yī)藥是中華民族幾千年文明和臨床實(shí)踐積累的瑰寶，但限于其生產(chǎn)的歷史背景，也不可避免地在某些方面存在時(shí)代的局限性。中藥現(xiàn)代化、國(guó)際化是中藥順應(yīng)時(shí)代發(fā)展的必然趨勢(shì)，也是研發(fā)逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥中藥制劑的方向。

4.2.1 中西藥結(jié)合的優(yōu)勢(shì) 近年來，藥品種類繁多，隨著臨床醫(yī)學(xué)的逐漸發(fā)展，盡管屬于不同體系的中藥、西藥往往需要合用，特別是各綜合醫(yī)院，中西醫(yī)結(jié)合治療已經(jīng)成為我國(guó)治療腫瘤的一大優(yōu)勢(shì)。表現(xiàn)出明顯的協(xié)同作用的中西藥的有機(jī)結(jié)合使用，可互相取長(zhǎng)補(bǔ)短，標(biāo)本兼治。王加保等[27]用參麥注射液用于胃腸道腫瘤術(shù)后化療過程中白細(xì)胞水平下降，有較強(qiáng)的拮抗作用，而且不良反應(yīng)減輕。胃癌晚期有不同程度的脾胃氣虛、氣血兩虛，在其治療過程中將辯證施治與抗癌、扶正、驅(qū)邪結(jié)合起來是提高療效的重要措施[28]。如抗腫瘤藥氟尿嘧啶和環(huán)磷酰胺，常會(huì)引起惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，若加入海螵蛸粉、白及粉，不僅能止血消腫，還能保護(hù)胃粘膜，現(xiàn)已將氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、鯊肝醇、奮乃靜、白及，海螵蛸粉配合組成片劑，臨床上用于治療消化道腫瘤有較好的療效[29]；又如呋喃唑酮與甘草合用治療腎盂腎炎，既可防止胃腸道反應(yīng)，又可保留呋喃唑酮的殺菌作用[30]。因此，中藥在對(duì)腫瘤放化療過程中的應(yīng)用中凸顯了重要的地位，也是提高療效、減輕病人痛苦的重要措施之一。

4.2.2 中藥較西藥的優(yōu)勢(shì) 從分子水平上講，西藥和中藥它們的作用途徑都很相似，都是通過逆轉(zhuǎn)機(jī)體內(nèi)某些調(diào)控細(xì)胞凋亡的基因、蛋白的異常表達(dá)或增加細(xì)胞內(nèi)藥物濃度來發(fā)揮抗腫瘤的作用。但不同的是西藥抗生素為單體成分，結(jié)構(gòu)明確，對(duì)腫瘤作用機(jī)制很明確，但往往一種化學(xué)藥品只有一種作用途徑，同時(shí)具有選擇性低、作用廣泛、作用靶點(diǎn)單一、毒性作用較大等特點(diǎn)。因此對(duì)正常細(xì)胞的殺傷作用也非常強(qiáng)，機(jī)體免疫功能損害明顯，常常導(dǎo)致變異的病原體產(chǎn)生耐藥菌株。而中藥因多方復(fù)方，其藥物成分極為復(fù)雜，多味性、多歸經(jīng)和中藥分子的多種性顯示了中藥多作用靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多作用途徑及廣泛的生物活性抑制了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)移，并且中藥毒副作用較小，能整體上提高機(jī)體免疫能力?？舍槍?duì)多藥耐藥機(jī)制復(fù)雜的特點(diǎn)尋找高效、低毒、多靶點(diǎn)的逆轉(zhuǎn)劑，使變異的病原體也很難在這一復(fù)雜的抗菌氛圍中尋找到生存之路，這將是中藥的一特大優(yōu)勢(shì)。

4.2.3 中藥逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的展望 腫瘤臨床耐藥是數(shù)種機(jī)制參與的，只對(duì)單一機(jī)制起逆轉(zhuǎn)作用的逆轉(zhuǎn)劑難以發(fā)揮顯著的臨床效應(yīng)。隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化、科學(xué)化和國(guó)際化的發(fā)展，中醫(yī)藥得到了越來越多的肯定，并且發(fā)揮了越來越重要的的作用，加之嚴(yán)重不良反應(yīng)較少，又可以長(zhǎng)時(shí)間服藥，具有鞏固療效、防止復(fù)發(fā)以及全身調(diào)整的作用，因此受到醫(yī)藥學(xué)界的廣泛關(guān)注[31]。目前從天然藥物中尋找新的抗腫瘤藥物已成為醫(yī)藥界的研究熱點(diǎn)，從分子生物學(xué)角度，利用分子生物技術(shù)，研究中醫(yī)藥治療腫瘤的機(jī)制是目前研究的熱點(diǎn)，中藥在逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥方面具有很大的潛力和很好的前景。值得注意的是我們需要用臨床應(yīng)用的思想來指導(dǎo)中藥在逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性的研究，最終要回歸到臨床應(yīng)用上。

5 結(jié)語

隨著腫瘤生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科的飛速發(fā)展，抗腫瘤藥物的研發(fā)理念也發(fā)生了重大轉(zhuǎn)變。新型抗腫瘤藥要不同于傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物選擇性差、不良反應(yīng)多、易產(chǎn)生耐藥性等特點(diǎn)，應(yīng)達(dá)到高選擇性、低毒性的治療效果。據(jù)中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)副理事長(zhǎng)唐步堅(jiān)介紹，目前在我國(guó)30歲到60歲的人口中，惡性腫瘤是第一位的死亡原因，而且發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)，由此看來抗腫瘤藥物的研發(fā)任重而道遠(yuǎn)。在此呼吁更多的醫(yī)藥工作研究者深入地研究中藥，利用自己的優(yōu)勢(shì)開發(fā)出具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的耐藥逆轉(zhuǎn)劑，更加促進(jìn)中藥的現(xiàn)代化和國(guó)際化探討中藥逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的潛力與優(yōu)勢(shì)，期待中藥為臨床防治逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥迎接一個(gè)新的時(shí)代，開辟一片更加光明的天地！

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