89 鍶治療惡性腫瘤骨轉移臨床新進展

唐真武,黃江河

(廣西欽州市第二人民醫(yī)院核醫(yī)學科,廣西 欽州 535000 E-mail:tangrenxuan@126.com)

近年來,隨著人們生活壓力及環(huán)境的變化,各種惡性腫瘤發(fā)生率越來越高。而各種惡性腫瘤晚期都有可能發(fā)生骨轉移[1]。根據(jù)尸體解剖結果,惡性腫瘤發(fā)生骨轉移率約為20%～35%,其中以前列腺癌、肺癌和乳腺癌的骨轉移多見[2]。癌癥骨轉移是癌性疼痛的主要原因之一,它所造成的病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥和骨髓衰竭等并發(fā)癥,加速了病情的發(fā)展,嚴重影響了癌癥患者的生存質量。隨著生活水平的提高和醫(yī)療觀念的更新,對骨轉移瘤不應采取消極的態(tài)度,而應認識到骨轉移瘤并不都是癌癥患者的終末期,恰當?shù)闹委熢跍p輕疼痛、提高生存質量、延長生存期等方面有著確實的醫(yī)學需要。二氯化89Sr(89SrCl2,Metastron)是一種用于姑息性治療惡性腫瘤骨轉移所致疼痛的放射性藥物[3,4]。1941年美國Pecher用8mCi89Sr治療首例前列腺癌骨轉移病人,獲得良好療效[5]。之后美國、加拿大、歐洲等國系列臨床研究證實該藥是安全和有效的,隨之推廣至全世界。1997年江蘇省腫瘤醫(yī)院曾琴等[6]首先在國內報道用89SrCl2治療骨轉移所致疼痛的結果。目前89鍶(89Sr)治療骨轉移瘤所致骨痛已是全國許多醫(yī)院的常規(guī)項目。現(xiàn)就89Sr治療惡性腫瘤骨轉移目前的臨床新進展作一簡要綜述,供臨床治療選擇。

1 骨轉移瘤相關概念

1.1 定義 原發(fā)于其他臟器的惡性腫瘤經(jīng)血運或其他途徑轉移到骨骼的腫瘤即為骨轉移瘤。據(jù)統(tǒng)計骨轉移瘤的發(fā)生率是骨原發(fā)惡性腫瘤的35～40倍,易發(fā)生骨轉移瘤的惡性腫瘤有乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、腎癌、甲狀腺癌、膀胱癌等。骨轉移瘤好發(fā)于脊柱、骨盆、長骨,可產(chǎn)生骨痛、高鈣血癥、病理性骨折、骨髓衰竭,甚至截癱等不良后果。其中,骨痛會隨著病情發(fā)展越來越嚴重,直至無法忍受,其原因有以下幾個方面:①骨質破壞,骨膜伸展,骨膜中存在痛覺纖維;②腫瘤侵犯周圍組織的神經(jīng),產(chǎn)生壓迫和破壞,產(chǎn)生致痛物質,刺激痛覺感受器;③骨病灶周圍的肌肉緊張,改變體位時使疼痛加重;④骨轉移瘤本身可分泌前列腺素類致痛物質。

1.2 診斷 ①是否有骨腫瘤病史,排除其他骨代謝疾病;②是否有骨及關節(jié)局部持續(xù)劇烈疼痛和功能障礙,某些骨轉移瘤并無局部持續(xù)劇烈疼痛,注意避免漏診;③血液檢查:部分骨轉移瘤有血清鈣、磷增高,成骨性骨轉移瘤有堿性磷酸酶增高,但本法檢出率較低,只有骨顯像的50%～70%;④X線檢查:溶骨性骨轉移瘤可表現(xiàn)為不規(guī)則溶骨破壞,邊界模糊不清,常發(fā)生病理性骨折。成骨性骨轉移瘤表現(xiàn)為類圓形,不規(guī)則致密影,邊界不清,骨小梁紊亂、增厚、粗糙、無骨膜反應,此檢查反映的是骨密度的變化,只有骨密度變化+30%以上才能確診,只有15%的陽性率;⑤放射性核素顯像:常用 99mTc-MDP和99mTc-EDTMP骨代謝顯像劑,反映成骨和破骨的動態(tài)平衡和血管通透情況,靈敏性較X線高,早期陽性檢出率高,可用骨轉移瘤的早中晚期診斷。但該法特異性差,需注意排除其他良性骨代謝疾病。

1.3 治療機理 放射性核素治療使骨痛減輕的機制目前仍不是十分清楚。Campa[7]等認為可能系輻射引起細胞中毒,抑制引起疼痛的化學物質的分泌所致。潘中允[8]認為:①89Sr只發(fā)射β射線,能量為1.46MeV,半衰期為50.6天。89Sr的生物化學特性類似于鈣,靜注后很快自血液中清除而聚集在成骨細胞組織,10天在腫瘤部位的積聚達到一個平穩(wěn)的高峰,然后緩慢地下降。相比之下,在鄰近的正常骨組織,注射后1天即達峰值,然后很快減少。89Sr進入體內后10%通過腎臟排泄,其余通過膽道排泄。靜注后48h內尿中的排泄量最大,1周后很少。其在體內的滯留與腎血漿清除率和骨轉移的程度有關[9]。89Sr在轉移灶中的最初濃度范圍從2.3～240MBq/kg,平均為(31±27)MBq/kg。總的吸收劑量從1.3～64Gy,平均為(18±16)Gy。正常骨的平均總劑量是(1.1±0.4)Gy。轉移灶與正常骨的劑量比從(8±4)到(40±25)不等[10]。89Sr在骨轉移灶的大量聚集可以對骨癌引起的疼痛發(fā)揮相當好的鎮(zhèn)痛效果。89Sr的半衰期比較長,注射后90天,其在骨轉移灶內的滯留量仍可達20%～88%[11,12],可持久維持藥效;②89Sr發(fā)射的β射線能殺死腫瘤細胞。89Sr和穩(wěn)定的 Sr的對比研究顯示[13],只有接受89Sr治療的病人獲得了明顯的療效,而接受穩(wěn)定的Sr治療的病人無任何反應。表明,89Sr的療效既不是安慰作用,也不是離子Sr的化學作用,而是89Sr的輻射作用。89Sr的β射線的穿透范圍為3mm,能有效地殺死周圍的腫瘤細胞,其標志是經(jīng)89Sr治療后,病人的腫瘤標志物(包括前列腺特異抗體、酸性/堿性磷酸酶等)水平明顯下降[14]。另外,在部分病人定期隨訪復查的骨顯像上顯示,隨89Sr靜注后時間的延長,異常濃聚影不斷縮小、變淡,甚至消失,臨床情況也明顯改善;③89SrCl2還可降低堿性磷酸酶和前列腺素(PEG),有利開減輕骨質溶解,修復骨質,達到止痛和降低血鈣作用。

2 89Sr臨床運用

2.189Sr的治療作用和療效 ①89Sr的主要治療作用是鎮(zhèn)痛,改善病人的生活質量,減少臨終前的痛苦;②89Sr治療的另一目的是使骨轉移灶縮小或消失,以緩解病情,延長病人生命;③用于治療不伴疼痛的骨轉移,以預防和延緩骨痛的發(fā)生[15];④用于治療尚未發(fā)現(xiàn)骨轉移的癌癥患者,以探討用89Sr預防和延緩骨轉移發(fā)生的可能性[6]。

2.2 適應證[16]臨床、病理、X線、M RI和骨顯像確診的骨轉移癌患者;骨轉移癌所致的骨痛(需排除其他原因所致的骨痛);核素骨顯像示異常放射性濃聚灶。骨顯像所示轉移灶僅為溶骨性冷區(qū)的患者,用核素治療是無效的;白細胞不低于3.5×109/L,血小板不低于80×109/L;以上4點為接受治療的患者必備條件,缺一不可。且估計病人生存期至少在3個月以上。禁忌證:進行過細胞毒素治療的患者;化療和放療后出現(xiàn)嚴重骨髓功能障礙者;嚴重肝腎功能障礙的患者;脊柱破壞伴病理性骨折的患者和截癱的患者;有脊神經(jīng)根壓迫者;末梢血白細胞小于2.0×1.09/L、血小板小于80×109/L;晚期和或已經(jīng)歷多次放療和或化療的病人的療效差,應慎用。

2.3 與同類放射性同位素對比 治療骨轉移疼痛的放射性藥物除89Sr外還有153Sm-EDTMP、186Re-HEDP、188Re-HEDP。臨床上比較常用的是153Sm-EDTMP(乙二胺四甲撐膦酸),與89Sr對比,兩者療效與副作用差異無顯著性[17]。但153Sm-EDTMP不僅發(fā)射β射線,也發(fā)射部分γ射線,盡管其能量較低,但由于劑量大,病人在醫(yī)院停留時間較長,明顯增加了病人周轉的外照射劑量率,因此,也需要對病人加強管理,減少環(huán)境污染,以保證輻射安全。另維持時間短,骨髓毒性較89Sr嚴重[18]。李鏡發(fā)等[19]臨床發(fā)現(xiàn)前列腺癌、乳癌、肺癌及胃腸道癌經(jīng)用89Sr和153Sm-EDTMP治療骨病的總有效率分別為95.7%、90.0%;93.8%、89.5%;53.8%、53.3%及 66.7%、62.5%,且無論89Sr和153Sm-EDTMP,前列腺癌和乳癌的療效與肺癌相比均有明顯差異(P＜0.05),胃腸道癌與肺癌相比無明顯差異(P＞0.05)。亦有學者[20]為減少153Sm-EDTMP的副作用,將153Sm-EDTMP與89SrCl2各半量聯(lián)合治療骨轉移癌,療效確切,值得臨床借鑒。

3 治療新進展

3.1 療效評估指標 臨床上89Sr療效常規(guī)通過病人疼痛自訴及骨ECT感興趣區(qū)(ROI)進行評估。近年來,部分臨床醫(yī)務人員通過免疫體系、堿性磷酸酶等途經(jīng)對治療效果及預后進行評估。李勇等[21]通過對25例單純骨轉移瘤患者治療前后免疫功能的變化分析,觀察到治療有效病例CD4+和CD4+/CD8+明顯大于無效者,CD8+均明顯低于無效者,最后認為89SrCl2治療后,骨轉移瘤患者免疫功能得到恢復。范義湘等[22]采用骨顯像聯(lián)合骨型堿性磷酸酶(B-AKP)測定評價療效,治療后B-AKP降低顯著。89Sr治療后療效監(jiān)測應以骨顯像、B-AKP、CD4+和CD4+/CD8+結合進行,以準確評估療效,指導臨床治療。

3.2 聯(lián)合其他方法共同治療

3.2.1 聯(lián)合雙膦酸鹽類藥物 這是目前在89Sr治療骨轉移瘤中最活躍的研究領域。國內應用雙膦酸鹽類治療骨轉移癌疼痛已有10年歷史,療效多在80%～90%之間。由于其療效良好、毒副作用較低,近年來對雙膦酸鹽的開發(fā)研究相當活躍。雙膦酸鹽是一種破骨細胞抑制劑,治療骨轉移療效高而且比較安全的藥物,目前尚無明顯的禁忌證?？煽刂乒峭?減少骨折的發(fā)生,對由惡性腫瘤引起的高鈣血癥亦有效。骨轉移腫瘤越是多發(fā),越是劇烈疼痛,療效越顯著。從而減少了麻醉鎮(zhèn)痛藥的用量及骨折的發(fā)生,減輕了痛苦,提高了生活質量。雙膦酸鹽控制骨轉移癌疼痛的主要機制為抗骨吸收,其抑制骨吸收的的原理可能為:①吸附于礦物質的結合位點上,干擾破骨細胞的附著,導致破骨細胞超微結構發(fā)生改變,從而影響其功能。②與骨基質理化結合,在骨活動期被破骨細胞攝取,抑制溶酶體酶以及前列腺素等的合成,導致破骨細胞功能下降。雙膦酸鹽類藥物在體內能選擇性地進入骨組織,通過防止羥磷灰石結晶溶解和直接強力抑制破骨細胞活性而抑制骨質破壞。當發(fā)生骨吸收時,藥物選擇性地沉積于破骨細胞下面,使破骨細胞不能作用于骨基質,其前體也不能進一步分化成熟;同時,破骨細胞吞噬含雙膦酸鹽類藥物的骨質后,可以致死。③抑制成骨細胞介導的細胞因子如IL-6、TNF的產(chǎn)生,阻止破骨細胞的修復。④抑制破骨細胞合成釋放前列腺素、乳酸等致痛因子和炎性介質以減輕疼痛。另有研究表明雙膦酸鹽類還有誘導破骨細胞凋亡的作用。雙膦酸鹽可反復使用,隨著使用次數(shù)的增加,止痛效果可能會逐漸下降。部分病人對各種雙膦酸鹽類藥物的反應不一,更換不同的雙膦酸鹽,可能會防止耐藥,提高療效。有研究觀察到使用第二代雙膦酸鹽療效欠佳者在換用依班膦酸鈉后疼痛緩解,提示各種雙膦酸鹽類之間尚不能相互替代。骨膦是氯屈膦酸二鈉(Cloclronate)的簡稱注射用帕米膦酸二鈉(Pamidronate Disodium for injection)。梁忠等[23]采用89Sr聯(lián)合博寧(帕米磷酸二鈉)治療非小細胞肺癌并多發(fā)骨轉移不僅提高了療效,還能不同程度減輕骨痛,使用便捷、副作用少,減少麻醉藥使用,改善生活質量。馮英等[24]用帕米磷酸二鈉與89Sr聯(lián)合治療乳腺癌多發(fā)骨轉移在止痛、轉移灶控制方面療效明顯優(yōu)于單藥治療。崔勇等[25]利用89Sr和云克(99锝-亞甲基二膦酸鹽)聯(lián)合治療前列腺癌轉移性骨痛有較好效果,能使患者的疼痛明顯緩解,甚至消失,從而改善患者的生活質量。

3.2.2 聯(lián)合止痛藥 注射二氯化89Sr注射液后,患者骨痛并不會立即緩解,甚至還會在短期內加重(“閃爍痛”),所以在療效出現(xiàn)之前有必要聯(lián)合使用鎮(zhèn)痛藥物。按WHO的三階梯止痛法用藥[1]。對于輕中度疼痛者,首先用非成癮性的鎮(zhèn)痛藥,如阿斯匹林、消炎痛等;如疼痛不能緩解,則可加用可待因等弱阿片樣鎮(zhèn)痛藥;如骨轉移引發(fā)劇痛呈持續(xù)狀,更換以嗎啡、度冷丁等強阿片樣鎮(zhèn)痛藥。除了按強弱次序用藥,WHO還特別強調按時用藥而不是非等到疼痛不能忍受時才用藥,這一原則大大減輕了疼痛程度,也更符合人道主義。臨床可選用的藥物很多,消炎痛栓、曲馬多、硫酸嗎啡控釋片等均為療效可靠的鎮(zhèn)痛藥,特別是后者,既可口服又可直腸給藥,十分方便。另外,WHO提出在使用鎮(zhèn)痛藥的同時加用抗組胺、抗抑郁及激素類藥物,尚可起輔助鎮(zhèn)痛的效用。

3.2.3 聯(lián)合局部放射治療 外照射治療是骨轉移病人姑息治療的重要方法,在緩解骨痛上十分有效。對多處骨轉移可采用半身放療及寬野放療,亦起到一定的作用。李學源等[26]發(fā)現(xiàn)局部放療配合89Sr治療骨轉移癌,骨痛緩解,原發(fā)灶改善明顯好于單純局部放療與89Sr治療;新增疼痛部位及轉移灶均少于單純局部放療與89Sr治療組(P＜0.05)。治療后血液學的毒性3組差異無顯著性(P＞0.05)。最后認為局部放療配合89Sr治療骨轉移癌有較好的療效,對單發(fā)性骨轉移患者的壓痛明顯部位給予局部外照射止痛效果明顯,對多發(fā)骨轉移且病灶相距較近的給予放療聯(lián)合89Sr治療效果安全可靠。而且89Sr是產(chǎn)生純β射線的放射性核素,對鄰近組織損傷小,可以彌補局部放療對多發(fā)性骨轉移的不足[27]。

3.2.4 聯(lián)合內分泌治療 乳腺癌、前列腺癌等腫瘤生長與性激素有關。該類患者出現(xiàn)骨轉移時,可采用激素治療。經(jīng)激素治療,部分患者可明顯延緩病情的發(fā)展,減輕局部癌性骨痛等臨床癥狀。張景軍等[28]采用雄激素阻斷聯(lián)合放射性核素89Sr治療晚期前列腺癌骨轉移,37例患者經(jīng)治療后骨顯像顯示骨轉移灶可見異常濃聚灶消退18例,占48.6%;骨轉移灶可見異常濃聚灶變淺10例,占 27.1%,總有效為 28例,占 75.7%;止痛效果:顯著有效15例,占40.5%,部分有效18例,占48.6%,總有效33例,占89.1%,這證明全雄激素阻斷聯(lián)合放射性核素89Sr治療晚期前列腺癌骨轉移對骨轉移灶有消除、抑制作用,不良反應少,止痛效果明顯,是一種安全有效的方法。任曉敏等[29]亦發(fā)現(xiàn)89Sr聯(lián)合氟他胺不僅能有效緩解前列腺癌骨轉移性疼痛,而且可破壞骨轉移病灶,使之縮小或消退,效果更佳。

3.2.5 聯(lián)合降鈣素 鮭魚降鈣素(商品名:密蓋息)是破骨細胞溶解抑制劑,它為腫瘤骨轉移提供了新的治療方法。降鈣素能抑制骨溶解,降低骨轉換;解除骨痛,防治骨折;防治高鈣血癥。其機制是:①抑制破骨細胞功能:降鈣素通過抑制破骨細胞的活性,減少骨吸收來抑制破骨細胞功能;②減少破骨細胞生成:降鈣素阻止破骨細胞前體轉化為破骨細胞,從而通過減少破骨細胞生成、減少破骨細胞數(shù)量來減少骨吸收;③降低骨的高轉換率。此外還能抑制前列腺素的生成尤其是作用于中樞神經(jīng),抑制炎癥組織生成前列腺素、升高β-內啡肽、調節(jié)神經(jīng)細胞內鈣離子的濃度,從而起到鎮(zhèn)痛的作用。通過促進腎臟對鈣的排泄、抑制胃腸道對鈣的吸收,可以有效地防治高鈣血癥。付挺[30]采用鮭魚降鈣素合并放療治療34例惡性腫瘤骨轉移患者,有效率94.1%,明顯優(yōu)于對照組(82.4%),且疼痛緩解時間明顯縮短。這為降鈣素聯(lián)合放射性核素89Sr治療骨轉移癌提供了可行性。

3.2.6 聯(lián)合化學治療 化學治療惡性腫瘤一直是臨床上最主要的手段之一?？筛鶕?jù)原發(fā)灶的情況來選擇聯(lián)合化療方案。美國德克薩斯大學M.D安德森癌癥中心Tu SM等[31]于1996年利用89Sr聯(lián)合阿霉素治療非雄激素依賴的前列腺癌骨轉移方法安全,抗腫瘤效果與疼痛緩解明顯。Sciuto R等[32]在89Sr治療前列腺癌骨轉移的同時,加用小劑量順鉑能增強放射性核素的療效,帶來明顯的鎮(zhèn)痛效果及抑制腫瘤細胞的作用。

3.3 目前輻射防護措施 ①為減少來自核素治療后患者的照射,需在隔離病房留觀48h,并在床邊設置屏障。②注藥后鼓勵病人多飲水,并及時排尿,可減少腎臟、膀胱及其周圍器官(如性腺)的吸收劑量,同時收集病人24h尿液,注入衰變池內。③保持房間通風、換氣。

89Sr治療惡性腫瘤骨轉移是臨床上一種行之有效的方法。通過對該方法各方面的輔助支持、聯(lián)合其他方法、加強防護,盡量減少其副反應,能讓它為惡性腫瘤晚期患者帶來更多的福音。

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