阿托伐他汀治療不穩(wěn)定型心絞痛的Meta分析

梁 莉，錢嬌玲，薛鴻燕，林 鵬，楊 林

(1.蘭州大學第二醫(yī)院藥劑科，甘肅蘭州 730000;2.蘭州理工大學生命科學與工程學院，甘肅蘭州 730050)

不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina，UA)是介于心絞痛和心肌梗死之間的一種不穩(wěn)定的心肌缺血綜合征［1］。冠心病是目前危害人類生命健康的重大疾病。流行病學研究顯示，我國冠心病的發(fā)病呈明顯上升趨勢，城市以每年約7.5%的速度增長，冠心病病死率已占循環(huán)系統(tǒng)疾病的17%，城市占26%［2］。美國醫(yī)院外心肌梗死(myocardial infarction，MI)死亡每年30萬，住院MI病人100萬，加拿大Montreal心臟研究中心1984－1998年資料顯示1984年UA病人住院占35%，而MI病人住院占65%;1998年UA病人住院占70%，而MI病人住院占30%。歐洲，EARISA試驗報告UA住院病人由80年代占30%上升為90年代的48%［3］。

阿托伐他汀(阿托伐他汀鈣，立普妥，阿樂)是第三代他汀類藥物，其作用遠比其他他汀類藥物強，是近年合成的選擇性、競爭性HMG-CoA還原酶抑制劑，其降脂作用依靠抑制HMG-CoA還原酶，減少肝細胞膽固醇的合成和儲存，上調(diào)LDL受體，增加LDL-C從血漿中消除，從而有效地降低血漿中TC、TG和LDL-C。而TC、TG和LDL-C升高是冠心病的獨立危險因素［4］。大量的臨床實驗證明:阿托伐他汀可使LDL水平降低50% ～60%［5］。近年來研究表明，阿托伐他汀還能明顯改善內(nèi)皮脫落［6］，平滑肌的排列、增生及壞死，斑塊內(nèi)出血、鈣化及泡沫細胞形成等癥狀［7］。

阿托伐他汀在中國已被用于UA的治療，并顯示了一定療效，但各研究間差異較大，且迄今尚未見有關(guān)阿托伐他汀治療UA的的系統(tǒng)評價。本文通過Meta分析評價阿托伐他汀在常規(guī)治療基礎(chǔ)上治療UA的有效性和安全性，為臨床實踐提供依據(jù)。

1 資料和依據(jù)

1.1 納入和排除標準

1.1.1 試驗設(shè)計類型 有關(guān)阿托伐他汀治療不穩(wěn)定型心絞痛的隨機對照試驗(RCT)或半隨機對照試驗(QCT)。

1.1.2 排除標準 急、慢性感染及合并心肌病、腫瘤、外傷、自身免疫性疾病和肝、腎功能不全、甲狀腺功能減退、近期創(chuàng)傷及手術(shù)史和阿托伐他汀過敏。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組:常規(guī)治療聯(lián)合阿托伐他汀;對照組:常規(guī)治療。

1.1.4 測量指標 總體有效率、心絞痛發(fā)作次數(shù)(次/天)、心絞痛持續(xù)時間(min)、心電圖變化、總膽固醇(TC，mmol·L－1)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C，mmol·L－1)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C，mmol·L－1)、血漿甘油三酯(TG，mmol·L－1)、高敏 C 反應(yīng)蛋白(hs-CRP/CRP，mg·L－1)、心血管事件發(fā)生率。

1.2 文獻檢索 檢索了中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國學術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫以及 PubMed、EMbase、Cochrane Library，檢索年限至2012年4月。中文檢索詞包括阿托伐他汀、阿托伐他汀鈣、立普妥、不穩(wěn)定型心絞痛;英文檢索詞包括Atorvastatin，Lipitor，Atorvastatin Calcium，unstable angina。根據(jù)不同的中文數(shù)據(jù)庫的特征選用不同的檢索形式。

1.3 方法學評價 兩名評價員獨立篩選研究、提取資料并交叉核對，意見不同時討論解決，或提交第3位評價員咨詢解決［8］。研究方法學質(zhì)量評價采用 Cochrane Reviewer’s Handbook 4.2.5［9］評價標準:(1)隨機分配方法是否正確，并分析研究各組間基線的相似性以輔助評價選擇性偏倚;(2)是否做到分配隱藏，方法是否正確;(3)是否采用盲法;(4)有無失訪、退出或丟失，對有失訪的研究是否采用了意向治療(ITT)分析。基于以上標準納入研究可分為3個等級:A級(有低度偏倚可能)，所有評價指標均正確;B級(有中度偏倚可能)，所有評價指標中任何一項指標未描述;C級(高度偏倚可能)，所有評價指標中任何一項指標不正確或未做。

1.4 Meta分析 統(tǒng)計分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0。

計數(shù)資料采用比值比(odds ratio，OR)，計量資料采用均數(shù)差(mean difference，MD)，兩者均以95%可信區(qū)間(confidence intervals，95%CI)表示。潛在的發(fā)表偏倚用“倒漏斗圖”(funnel plot analysis)分析。當納入研究結(jié)果同質(zhì)性較好(P＞0.05和I2＜50%)時選用固定效應(yīng)模型做Meta分析。反之，當異質(zhì)性明顯時，試用不同用藥劑量、不同療程作亞組分析，若仍顯示明顯異質(zhì)性，在無法排除異質(zhì)性的情況下選用隨機效應(yīng)模型估計合并效應(yīng)量。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況

2.1.1 文獻檢索結(jié)果 共檢出830篇文獻，閱讀文題及摘要后排除重復(fù)文獻及符合排除標準文獻593篇;進一步閱讀剩余237篇文獻全文，排除非隨機對照試驗27篇、用藥不符合納入標準157篇、無明確診斷標準14篇、數(shù)據(jù)不全1篇，最終納入38篇。

2.1.2 納入研究的基本特征 納入的38個研究中包括3 373例不穩(wěn)定型心絞痛患者，全為中國人，其中阿托伐他汀治療組1 680例，對照組1 593例。全部38個納入研究均有明確的納入標準其中6個研究有明確的排除標準，所用阿托伐他汀劑量有10、20或40 mg·d－1，療程最短8 d，最長1年;報道的指標有心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛持續(xù)時間、心電圖變化情況、TC、TG、HDL-C、LDL-C、CRP，以及與 UA 相關(guān)的心血管事件發(fā)生情況等。

2.2 納入文獻方法學質(zhì)量 納入文獻均為中文，且均在中國大陸進行。所有研究中只有1個研究［37］報道了用隨機數(shù)字表進行分組，其他研究均未報道隨機方法、分配隱藏、盲法、失訪。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總體有效率 有 25 個研究［10，13，15－17，19，22，24－28，31－32，36－43，45－47］報道了總體有效率，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.7，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示:與常規(guī)治療相比，常規(guī)治療聯(lián)合阿托伐他汀能極顯著地提高治療UA的總體有效率，兩組間差異有統(tǒng)計學意義［OR=6.94，95%CI(5.31，9.07)，P ＜0.00001］，見 Fig 1。

Fig 1 Meta analysis of effect of atorvastatin and convention treatment on overall efficiency

2.3.2 總膽固醇(TC)有 21 個研究［10，12－14，18，21－22，25，30，33－35，37－38，41，44，47］報道了TC，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P＜0.00001，I2=97%)，因此分為不同劑量(10、20和40 mg·d－1)和不同療程(7～30 d和31～365 d)幾個亞組進行Meta分析，以排除因用藥劑量和治療時間的不同而導(dǎo)致的療效差異，但仍無法消除異質(zhì)性，因而采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示:與常規(guī)治療相比，在阿托伐他汀劑量為10 mg·d－1(7～30 d:［MD= －1.09，95%CI(－1.18，－1.00)，P ＜0.00001］;31 ～365 d:［MD= －1.73，95%CI(－1.79，－1.76)，P ＜ 0.00001］，20 mg·d－1(7 ～ 30 d:［MD=－1.19，95%CI(－1.45，－0.93)，P ＜0.00001］;31 ～365 d:［MD= －1.75，95%CI(－2.74，－0.76)，P=0.0006］和 40 mg·d－1(7 ～30 d:［MD= －1.90，95%CI(－2.78，－1.02)，P ＜0.00001］;31 ～365 d:［MD= －1.70，95%CI(－2.12，－1.36)，P＜0.00001］時，常規(guī)治療聯(lián)合阿托伐他汀均能降低UA患者TC，兩組間均有統(tǒng)計學意義，而且阿托伐他汀劑量為10、20和40 mg·d－1以及治療時間為7～30 d和31～365 d時沒有明顯的療效差別，見Fig 2(a、b、c)。

2.3.3 血漿甘油三脂(TG)有17 個研究［10，12，14，18，21，26－29，31－33，35，37，41，44，47］報道了 TG，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P＜0.00001，I2=84%)，因此分為不同劑量(10、20和40 mg·d－1)和不同療程(7～30 d和31～365 d)幾個亞組進行Meta分析，但仍無法消除異質(zhì)性，因而采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示:與常規(guī)治療相比，在阿托伐他汀劑量為40 mg·d－1，療程為 7 ～30 d:［MD= －0.40，95%CI(－4.74，－3.94)，P=0.86］，沒有明顯降低UA患者的TG，兩組間沒有統(tǒng)計學意義。在阿托伐他汀劑量為10 mg·d－1(7～30 d:［MD= －0.27，95%CI(－0.39，－0.15)，P ＜0.00001］;31～365 d:［MD= －0.52，95%CI(－0.79，－0.25)，P=0.0002］)，20 mg·d－1(31 ～ 365 d:［MD= － 0.42，95%CI(－0.79，－0.06)，P=0.02］)和40mg·d－1(31～365d:［MD= －0.80，95%CI(－1.16，－0.43)，P ＜0.0001］時，常規(guī)治療聯(lián)合阿托伐他汀可降低UA患者TG，兩組間有統(tǒng)計學意義，而且阿托伐他劑量為10、20和40 mg·d－1以及治療時間為7～30 d和31～365 d時沒有明顯的療效差別，見Fig 3(a、b、c)。

Fig 2 Meta analysis of effect of atorvastatin and convention treatment on TC at dose of 10、20 and 40 mg·d-1

2.3.4 低密度蛋白膽固醇(LDL-C)有 20個研究［10，12 －14，18，21，23，26 －31，33 －35，38，41，44，47］報道了 LDL-C，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P＜0.00001，I2=98%)，分為不同劑量(10、20和40 mg·d－1)和不同療程(7～30 d和31～365 d)幾個亞組進行Meta分析，但仍無法消除異質(zhì)性，因而采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示:與常規(guī)治療相比，在阿托伐他汀劑量為10 mg·d－1(7～30 d:［MD=－1.43，95%CI(－1.49，－1.37)，P ＜0.00001］;31 ～365 d:［MD= －1.02，95%CI(－1.08，－0.96)，P ＜0.00001］，20 mg·d－1(7 ～30 d:［MD= －0.68，95%CI(－1.01，－0.35)，P ＜0.0001］;31 ～365 d:［MD= －0.56，95%CI(－0.82，－0.31)，P ＜0.0001］)和 40 mg·d－1(7～30 d:［MD= －0.60，95%CI(－1.33，0.13)，P=0.11］;31 ～ 365 d:［MD= －1.80，95%CI(－2.19，－0.07)，P ＜0.00001］時，常規(guī)治療聯(lián)合阿托伐他汀均可降低UA患者LDL-C，而且阿托伐他劑量為10、20和40 mg·d－1以及治療時間為8～30 d和31～365 d時沒有明顯的療效差別，見Fig 4(a、b、c)。

Fig 3 Meta analysis of effect of atorvastatin andconvention treatment on TG at dose of 10，20 and 40 mg·d-1

2.3.5 高密度蛋白膽固醇(HDL-C)有 16個研究［12－14，21，26，28－31，33－34，35，37－38，41，47］報道了 HDL-C，各研 究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P＜0.00001，I2=92%)，分為不同劑量(10、20和40mg·d－1)和不同療程(7 ～30d和31 ～365d)幾個亞組進行Meta分析，但仍無法消除異質(zhì)性，因而采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示:與常規(guī)治療相比，阿托伐他汀劑量為20 mg·d－1，療程為31～365 d［MD=0.07，95%CI(－0.03，0.17)，P=0.17］時，常規(guī)治療聯(lián)合阿托伐他汀沒有提高UA患者HDL-C，兩組間無統(tǒng)計學意義。在阿托伐他汀劑量為10 mg·d－1，7～30 d:［MD= －0.40，95%CI(－4.74，3.94)，P=0.02］;31 ～365 d:［MD=－0.80，95%CI(－1.17，－0.43)，P ＜0.0001］)，20 mg·d－17 ～ 30 d:［MD=0.23，95% CI(0.10，0.36)，P=0.0004］)和40 mg·d－17 ～30 d:［MD=0.48，95%CI(0.42，0.54)，P＜0.00001］時，常規(guī)治療聯(lián)合阿托伐他汀可提高UA患者HDL-C，兩組間有統(tǒng)計學意義，而且沒有明顯的阿托伐他汀劑量和療程依賴關(guān)系，見Fig 5(a、b、c)。

Fig 4 Meta analysis of effect of atorvastatin and convention treatment on LDL-C at dose of 10 mg·d-1、20 mg·d-1and 40 mg·d-1

Fig 5 Meta analysis of effect of atorvastatin and convention treatment on HDL-C at dose of 10，20 and 40 mg·d-1

2.3.6 心血管事件發(fā)生情況 有 11 個研究［18－19，21，23，29－30，33－35，38，44］報道了治療后心血管事件發(fā)生情況，如Fig 6所示?？紤]各研究心血管事件發(fā)生情況不同，分為心肌梗死、心源性猝死和心絞痛復(fù)發(fā)3個亞組進行分析:①報道心肌梗死的11個研究［18－19，21，23，29－30，33－35，38，44］，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示各研究間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.92，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示:與常規(guī)治療相比，阿托伐他汀治療組能降低心肌梗死發(fā)生率，兩組間有統(tǒng)計學意義［OR=0.28，95%CI(0.16，0.48)，P ＜0.00001］;② 報道心源性死亡的 9 個研究［18，23，29－30，33－35，38，44］，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示各研究間差異無統(tǒng)計學意義(P=1，I2=0%)，Meta分析結(jié)果顯示:阿托伐他汀治療組能降低心源性猝死發(fā)生率，兩組間有統(tǒng)計學意義［OR=0.27，95%CI(0.09，0.77)，P=0.01］;③報道心絞痛復(fù)發(fā)的 8 個研究［18，21，29－30，33－34，38，44］，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示各研究間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.28，I2=19%)，Meta分析結(jié)果顯示:阿托伐他汀治療組能降低心絞痛復(fù)發(fā)率，兩組間有統(tǒng)計學意義［OR=0.32，95%CI(0.21，0.50)，P ＜0.00001］。

2.3.7 發(fā)表偏倚 以阿托伐他汀治療不穩(wěn)定型心絞痛的總體有效率結(jié)果做倒漏斗圖，見Fig 7。倒漏斗圖顯示不對稱分布，提示存在一定的發(fā)表偏倚。

Tab 1 Other index of atorvastatin on unstable angina

Fig 6 Meta analysis of effect of atorvastatin and convention treatment on incidence of cardiovascular events

Fig 7 Funnel plot of overall efficiency in 25 studies

2.3.8 其他指標 阿托伐他汀治療組與對照組治療UA患者其他指標結(jié)果見Tab 1。

由Tab 1所列出的其他指標的Meta分析結(jié)果可以看出，與常規(guī)治療相比，常規(guī)治療聯(lián)合阿托伐他汀可降低CRP，減少心絞痛發(fā)作次數(shù)，顯著的改善心電圖變化。而對于心絞痛持續(xù)時間的改善兩組間無統(tǒng)計學意義。

2.4 不良反應(yīng) 38 個研究中有 17 個研究［10，13，18，21，27－28，30，32，36－41，43－44，47］報道了不良反應(yīng)，其中 5 個研究［12，37，39，41，47］報道治療過程中未見不良反應(yīng)，12個研究報道了14例胃腸反應(yīng)，15例血清轉(zhuǎn)氨酶升高，6例谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，9例上腹部不適，3例心率減慢，3例肌酶升高，4例便秘，2例牙齦出血，1例黃疸，上述癥狀均未影響繼續(xù)治療。其余患者未出現(xiàn)與阿托伐汀相關(guān)的嚴重肝腎功能損害、肌肉溶解，致殘、致死等嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。其余21個研究未報道是否有不良反應(yīng)。

3 討論

本系統(tǒng)評價共納入38個研究，均為中文報道，包括3 373例不穩(wěn)定型心絞痛患者，Meta分析結(jié)果顯示:與常規(guī)治療組相比，阿托伐他汀治療組能提高患者的總體有效率?？傮w有效率是判定不穩(wěn)定型心絞痛治療療效的重要指標，阿托伐他汀治療組降低患者心絞痛分級，使患者心電圖恢復(fù)正?；蚧菊?，從而提高總體有效率。其次，本研究還提示，阿托伐他汀對患者的血脂水平(TC、TG、HDL-C、LDL-C)，CRP和心電圖變化有明顯改善，并能減少心絞痛發(fā)作次數(shù)。但是，阿托伐他汀治療組對于縮短心絞痛持續(xù)時間并無明顯改善。

綜上所述，雖然目前已有的研究結(jié)果表明，劑量為10 mg·d－1療程為1月時阿托伐他汀對治療不穩(wěn)定型心絞痛有一定的有效性和安全性。但是，本文納入的研究中大多數(shù)指標有高度異質(zhì)性，在根據(jù)劑量和療程進行亞組分析后異質(zhì)性沒有明顯降低，這表明其異質(zhì)性不是由劑量和療程的不同引起的。而且所有研究均未描述具體隨機分組方法，未提及是否采用盲法和分配隱藏，是否有退出，未詳細描述各指標的具體測量方法，且存在發(fā)表偏移，這些因素都能引起研究間的高度異質(zhì)性，而且使結(jié)論的論證強度受到一定程度的限制。建議以后的研究在方法學和報道方面完善以上幾點，設(shè)計并報道更加嚴謹?shù)拇髽颖?、多中心、隨機對照試驗，來進一步驗證阿托伐他汀治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效與安全性。

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