異端基遙爪聚乙二醇的合成研究進展

楊 釗，郝建原

(電子科技大學微電子與固體電子學院，四川 成都 610054)

聚乙二醇(PEG) 是在生化和醫(yī)藥領域具有廣泛用途的聚醚高分子[1～3]。聚乙二醇具有兩親性，能夠溶于水和多種溶劑中，且具有優(yōu)異的生物相容性和免疫原性[4]，能溶于組織液中，能被機體迅速排出體外而不產(chǎn)生任何毒副作用，已得到美國食品與藥物管理局(FDA)的認可。聚乙二醇的分子量范圍很寬(從幾百到數(shù)十萬)，并且可以將它的許多優(yōu)良性質賦予修飾后的分子，因此被廣泛用于修飾蛋白質、多肽及酶甚至一些小分子藥物[5～7]。不同的端基可以賦予聚乙二醇不同的用途，所以可以將一些反應活性更強的功能基團引入聚乙二醇的兩端，制備異端基遙爪聚乙二醇以擴大其應用領域。

異端基遙爪聚乙二醇的傳統(tǒng)合成方法是端基改性法[8]，即以同端基遙爪聚乙二醇為原料對其端基進行改性，由于末端兩個功能基化學活性相同,產(chǎn)物分離純化困難，難以獲得高純度的目標產(chǎn)物。直接合成法[9]雖然可以克服上述方法的缺點，但所用環(huán)氧乙烷單體具有較大毒性[10]。

作者在此就直接合成法、端基改性法及通用性合成方法合成異端基遙爪聚乙二醇的研究進展進行了綜述。

1 X-PEG-NH2的合成

1.1 直接合成法

Cammas等[11]用丙烯醇作引發(fā)劑，與萘鉀反應離子化后，引發(fā)環(huán)氧乙烷聚合，得到端羥基端雙鍵聚乙二醇(Ⅱ)；用半胱胺鹽酸鹽改性其雙鍵端，利用雙鍵與巰基的“click”反應，引入氨基，得到端羥基端氨基聚乙二醇(Ⅲ);用碘甲烷改性化合物Ⅱ的羥基端，引入甲氧基，得到端甲氧基端氨基聚乙二醇(Ⅳ)。該法分子量可控，最終產(chǎn)物產(chǎn)率高(≥80%)，由于是均聚物，分子量分布≤1.07。合成路線如圖1所示。

圖1 端羥基端氨基聚乙二醇(Ⅲ)和端甲氧基端氨基聚乙二醇(Ⅳ)的合成路線

Nagasaki等[12]用乙腈作為引發(fā)劑,離子化后引發(fā)環(huán)氧乙烷的陰離子聚合，氰基被氫化鋁鋰還原成氨基，合成了端氨基端羥基聚乙二醇，數(shù)均分子量5200，分子量分布1.17。合成路線如圖2所示。

圖2 端氨基端羥基聚乙二醇的合成路線

Yokoyama等[9]由雙三甲基硅烷化鉀引發(fā)環(huán)氧乙烷聚合制備端氨基端羥基聚乙二醇，分子量分布1.1。合成路線如圖3所示。

圖3 端氨基端羥基聚乙二醇的合成路線

1.2 端基改性法

王孝杰等[13]首先合成了單甲氧基聚乙二醇對甲苯磺酸酯(mPEG-OTs)，然后根據(jù)經(jīng)典的蓋布瑞爾合成法原理，以鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽(PPI) 為親核試劑與mPEG-OTs 反應，生成單甲氧基聚乙二醇的鄰苯二甲酰亞胺衍生物(mPEG-PI),mPEG-PI 與水合肼反應肼解生成伯胺，合成了端甲氧基端氨基聚乙二醇(mPEG-NH2)。

Zalipsky等[14]合成了端氨基端羧基聚乙二醇，首先，兩邊帶羥基的聚乙二醇被亞硫酰氯氯化，得到兩端被氯取代、一端被氯取代、未被氯取代的3種物質組成的混合物；然后與過量的乙烷基正丁基異氰酸乙酸酯反應，未被氯取代的羥基被酯保護的羧基取代，生成端羧基保護基端氯原子的聚乙二醇；再向體系中加入過量的疊氮化鈉，氯原子被疊氮基取代；最后用氫氧化鈉水溶液使酯結構水解去保護得到羧基，將端疊氮基端羧基聚乙二醇(N3-PEG-COOH)分離，疊氮基加氫還原得到氨基。

2 X-PEG-COOH的合成

2.1 直接合成法

Vadala[15]采用直接合成法制備一端有多個羧基、一端為羥基的聚乙二醇，分子量可控，分子量分布1.13。合成路線如圖4所示。

圖4 端羧基端羥基聚乙二醇的合成路線

Zeng等[16]將一端為羧基、一端為巰基的引發(fā)劑離子化后，利用巰基端引發(fā)環(huán)氧乙烷聚合，在聚乙二醇一端引入羧基，合成了端羧基端羥基聚乙二醇，分子量可控，分子量范圍900～5100，分子量分布1.18～1.25，單體轉化率≥92%。合成路線如圖5所示。

圖5 端羧基端羥基聚乙二醇的合成路線

2.2 端基改性法

V?lcker等[17]用聚乙二醇作原料，與對甲苯磺酰氯反應，引入離去基對甲苯磺?；?，體系中加入丙烯醇，對甲苯磺?；徊糠蛛x去，得到了3種物質組成的混合物。再向體系中加入巰基乙酸乙酯，剩下的離去基全部離去，酯結構取而代之，在氫氧化鈉水溶液作用下，酯發(fā)生水解，轉變?yōu)轸然?，得到包括最終目標產(chǎn)物端丙烯基端羧基聚乙二醇在內的3種物質組成的混合物，通過離子交換色譜DEAE Sephadex A-25將最終目標產(chǎn)物分離出來，產(chǎn)率僅35%。合成路線如圖6所示。

圖6 端丙烯基端羧基聚乙二醇的合成路線

3 X-PEG-SH的合成

3.1 直接合成法

Fumiyo等[18]用具有縮醛部分的醇作引發(fā)劑，與萘鉀反應離子化后得到3，3-二乙氧基丙醇鉀(PDA)來引發(fā)環(huán)氧乙烷聚合，得到了一端為二乙氧基(即縮醛結構)、一端為羥基的聚乙二醇，羥基可與巰基乙酸發(fā)生酯化反應引入巰基，得到端縮醛端巰基聚乙二醇(Ⅴ);也可以引入二硫代吡啶基，得到端縮醛端二硫代吡啶基聚乙二醇(Ⅵ)，二硫代吡啶基是巰基的保護基，經(jīng)過處理可以轉變?yōu)閹€基，而縮醛結構經(jīng)弱酸處理，很容易轉化為醛基。合成路線如圖7所示。

圖7 端縮醛端巰基聚乙二醇(Ⅴ)和端縮醛端二硫代吡啶基聚乙二醇(Ⅵ)的合成路線

3.2 端基改性法

Stefanko等[19]用聚乙二醇(PEG400)為原料，經(jīng)一系列端基改性過程，合成了端巰基端氨基聚乙二醇，利用快速柱色譜分離產(chǎn)物，最終產(chǎn)率56.4%。合成路線如圖8所示。

n=4～12 i:(a)TsCl,Et3N,CH2Cl2,rt,99%;(b)KSAc,DMF,rt,81% ii:(a)TsCl,Et3N,CH2Cl2,rt,88%;(b)NaN3,DMF,rt,72% iii:LiAlH4,THF,-10 ℃ to rt,97%

4 幾種通用性的合成方法

Davis[20]采用逐步方法合成了異端基遙爪聚乙二醇，方程式如下：

R1-dPEGx-O-M++R3-dPEGy-OR2

其中：R1、R3是羥基保護基團或功能性基團；R2是離去基團。如果R1、R3都是功能性基團，那所得產(chǎn)物即為異端基遙爪聚乙二醇；如果R1、R3中有一個是羥基保護基團，脫去之后得到HO-dPEGx+y-R3或R1-dPEGx+y-OH，羥基還可轉變?yōu)榘被?、羧基、巰基，從而衍生出更多種類的異端基遙爪聚乙二醇。

5 結語

異端基遙爪聚乙二醇的合成近年來已成為國內外研究的熱點，新的聚合物種類及新的合成方法不斷被報道出來?；旌袭a(chǎn)物的有效分離手段、具備可用官能團且活性適合的引發(fā)劑的創(chuàng)新仍是需要研究和解決的問題。相信異端基遙爪聚乙二醇會在多肽合成、有機合成、靶向施藥、藥物緩釋控釋方面發(fā)揮越來越重要的作用。

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