腎移植術(shù)后新生隱球菌病的臨床特點(diǎn)及轉(zhuǎn)歸

許書添 謝紅浪 陳勁松 文吉秋 何群鵬 劉 麗 胡偉新 劉志紅

腎移植術(shù)后真菌感染的發(fā)生率3%～10%，好發(fā)于術(shù)后6月內(nèi)。深部真菌感染死亡率高于細(xì)菌感染，除念珠菌病和曲霉菌病之外，新生隱球菌病是器官移植后最常見的深部真菌感染，發(fā)病率僅約1%[1]，但死亡率達(dá)41%[2]。隱球菌感染部位多見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺、皮膚等處，若新生隱球菌經(jīng)血行播散導(dǎo)致多器官感染，則稱為播散性新生隱球菌病。本文回顧性分析6例腎移植術(shù)后新生隱球菌病患者的臨床特點(diǎn)及轉(zhuǎn)歸，以提高臨床診治水平。

對(duì)象和方法

對(duì)象2001年1月至2010年10月，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所共確診腎移植術(shù)后新生隱球菌病患者6例，所有病例均通過腦脊液、血液或組織經(jīng)黑素培養(yǎng)基確定為新生隱球菌。

方法回顧分析其臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查以及組織病理特點(diǎn)。一般資料包括年齡、性別、腎移植時(shí)間、免疫抑制劑方案及藥物治療、發(fā)病時(shí)間、確診時(shí)間、禽類接觸史、隨訪和轉(zhuǎn)歸。臨床表現(xiàn)包括起病癥狀、腦膜刺激征、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)及皮膚損害特點(diǎn)。

記錄感染時(shí)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括血常規(guī)、血生化和C反應(yīng)蛋白，免疫功能(T淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù))，血藥濃度等。腦脊液生化、常規(guī)和隱球菌莢膜抗原滴度；病原學(xué)檢查包括β-1,3-D-葡聚糖(G)試驗(yàn)、半乳甘露聚糖(GM)試驗(yàn)及分泌物革蘭染色、腦脊液墨汁染色，皮膚組織、血液以及腦脊液細(xì)菌、真菌培養(yǎng)和藥敏等。

3例有皮損的患者行皮膚活檢，標(biāo)本采用HE、PAS、PAM染色，觀察有無圓形或卵圓形菌體，是否可見外周黏多糖莢膜。以產(chǎn)黑素培養(yǎng)基鑒定組織培養(yǎng)結(jié)果是否為新生隱球菌。

結(jié) 果

一般情況男3例，女3例，年齡24～53歲。原發(fā)病為慢性腎小球腎炎5例，原發(fā)性高草酸尿癥(I型)1例。患者均為首次腎移植，免疫抑制劑方案：環(huán)孢素A(CsA)或他克莫司膠囊(FK506)+霉酚酸酯膠囊(MMF)或硫唑嘌呤(Aza)+潑尼松，其中1例聯(lián)合雷公藤多苷片治療。發(fā)病中位時(shí)間為腎移植術(shù)后6年。HIV檢測(cè)均陰性，2例為乙肝表面抗原攜帶者，1例合并丙型病毒性肝炎且病毒復(fù)制，3例合并糖尿病且血糖控制不佳，3例合并高血壓。所有患者體型消瘦，BMI 15.3～21.4 kg/m2，估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR) 6.92～41.3 ml/(min·1.73m2)。急性生理功能和慢性健康狀況評(píng)分(acute physiology and chronic health evaluatio,APACHE)Ⅱ 評(píng)分23～31分(表1)。僅病例6有明確鴿子接觸史。

實(shí)驗(yàn)室檢查所有患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見表2。

表1 6例患者的臨床資料

表2 6例患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

影像學(xué)檢查除1例頭顱MRI示右側(cè)基底節(jié)腦梗塞，余均未見異常。胸部CT：1例見肺部一小結(jié)節(jié)，1例雙側(cè)胸腔積液，1例右肺中葉炎癥，其余3例未見異常。

病原學(xué)檢查6例患者的病原學(xué)檢查見表3，其中4例患者診斷符合全身播散性新生隱球菌病。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害腰穿示患者顱內(nèi)壓均明顯升高(23.5～41 cmH2O，正常10～15 cmH2O)，腦脊液均為無色透明，潘氏試驗(yàn)5例陽性，蛋白含量升高，葡萄糖均降低，4例氯化物降低；白細(xì)胞計(jì)數(shù)(170±110)×109/L(表4)。

表4 6例患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)

皮膚損害3例患者并發(fā)皮膚感染，1例為雙側(cè)臀部、腰背部和右側(cè)大腿根部出現(xiàn)紅斑和皮下結(jié)節(jié)(圖1A)，1例為雙側(cè)脛前和左側(cè)腰部出現(xiàn)斑丘疹、結(jié)節(jié)、膿皰形成(圖1B)，另1例表現(xiàn)為右側(cè)大腿根部紅斑和皮下結(jié)節(jié)。3例均行皮膚活檢，組織經(jīng)HE、PAS、PAM染色可見圓形或卵圓形菌體，直徑約2～6 μm，可見外周黏多糖莢膜(圖2)，組織中彌漫酵母樣細(xì)胞；PAS染色中菌體呈紅色，無菌絲；HE染色可見菌體與周圍組織有3～5 μm空暈，為菌體周圍的黏液莢膜被固定收縮所致。均經(jīng)產(chǎn)黑素培養(yǎng)基鑒定組織培養(yǎng)結(jié)果為產(chǎn)黑素的新生隱球菌，符合隱球菌病特征。

圖1 新生隱球菌病患者皮膚病變(↑)

圖2 新生隱球菌(↑)病患者皮膚活檢組織學(xué)特點(diǎn) (A：HE，×400，B：PAS，×400，C：PAM，×400)

治療和轉(zhuǎn)歸入院后確診時(shí)間為2～30d，確診后逐漸撤減免疫抑制劑，保留潑尼松5～10 mg/d，4例患者因腎功能惡化行床邊血液凈化治療；4例患者采用氟康唑治療，1例患者采用伊曲康唑，1例患者采用氟康唑續(xù)伏立康唑治療。3例在治療過程中因肝功能異常加用護(hù)肝藥物。經(jīng)抗真菌治療3例患者治愈并進(jìn)入維持性血液透析，3例患者死亡，其中1例死于丙肝病毒復(fù)制、嚴(yán)重肝功能衰竭，1例死于腦疝，1例因經(jīng)濟(jì)原因放棄治療后死亡(表1)。

討 論

腎移植術(shù)后新生隱球菌病易感因素新生隱球菌常侵犯免疫缺陷患者，如器官移植受者、白血病、淋巴細(xì)胞減少、艾滋病及長(zhǎng)期服用皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑患者。隱球菌病一般發(fā)生于腎移植術(shù)6月后[2]，本組患者隱球菌發(fā)病中位時(shí)間為移植術(shù)后6年。長(zhǎng)期應(yīng)用激素和免疫抑制劑(3～10年)、處于免疫缺陷狀態(tài)(外周T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低下)、移植腎功能不全、貧血且營(yíng)養(yǎng)不良(BMI低、前白蛋白和Alb低下)、部分患者還有肝炎病毒復(fù)制、糖尿病等并發(fā)癥，是患者發(fā)生新生隱球菌感染的重要原因[3，4]。

不同免疫抑制劑與隱球菌感染的相關(guān)性是不同的，可能與免疫抑制劑對(duì)隱球菌生長(zhǎng)具有不同抑制作用有關(guān)。動(dòng)物模型及體外實(shí)驗(yàn)表明并非所有免疫抑制劑治療均會(huì)增加器官移植術(shù)后隱球菌感染的概率，如服CsA的大鼠不易感染隱球菌[5]，這可能與CsA對(duì)真菌的直接毒性有關(guān)，體外實(shí)驗(yàn)同樣表明FK506和西羅莫司對(duì)隱球菌具有直接的毒性[6]。本組患者隱球菌感染患者涉及各種免疫抑制劑，可推測(cè)感染隱球菌原因不在于應(yīng)用何種免疫抑制劑，而在于免疫抑制劑產(chǎn)生免疫抑制效應(yīng)的強(qiáng)弱[7]。此外，本組中有2例患者感染前查FK506濃度偏高，是否提示免疫抑制劑濃度過高導(dǎo)致的免疫缺陷，進(jìn)一步增加隱球菌感染的概率。

腎移植術(shù)后新生隱球菌病的臨床特征腎移植術(shù)后晚期患者出現(xiàn)發(fā)熱，首先應(yīng)考慮肺部、胃腸道以及泌尿生殖道感染，一旦無法解釋使用廣譜抗生素治療無效，應(yīng)積極考慮尋求其他原因，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚感染等。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道新生隱球菌性腦膜腦炎中20%為腎移植受者[8]。腎移植受者隱球菌病最常見的臨床表現(xiàn)為腦膜腦炎，其癥狀主要有惡心、嘔吐、發(fā)熱、頭痛、頸項(xiàng)強(qiáng)直、視力喪失及癲癇[9]等。本組患者均存在用肺部感染無法解釋其持續(xù)發(fā)熱病因，但因考慮所有患者均有頭痛癥狀，部分患者腦膜刺激征陽性、視力下降以及癲癇發(fā)作。結(jié)合顱內(nèi)高壓、腦脊液培養(yǎng)、墨汁染色、腦脊液常規(guī)及生化檢查結(jié)果，6例患者均可診斷為新生隱球菌性腦膜腦炎。除1例有腦梗塞，其余影像學(xué)檢查并未發(fā)現(xiàn)異常征象。因此，建議對(duì)于腎移植術(shù)后有明確中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，尤其以發(fā)熱、頭痛起病，經(jīng)普通抗菌治療未能緩解時(shí)，應(yīng)高度警惕顱內(nèi)隱球菌感染，盡早行腰穿和腦脊液檢查。

本組中有3例患者發(fā)生皮膚隱球菌病，除紅斑、結(jié)節(jié)和膿皰等常見的非特異性皮損外，均有皮下結(jié)節(jié)，且皮下結(jié)節(jié)組織活檢、真菌培養(yǎng)和藥敏均證實(shí)新生隱球菌感染。其中1例以左下肢脛前皮膚紅腫熱痛起病，曾誤診為丹毒，后出現(xiàn)中樞神經(jīng)癥狀伴感染性休克，經(jīng)驗(yàn)性抗細(xì)菌治療無效而轉(zhuǎn)入我院，仔細(xì)查體發(fā)現(xiàn)除左脛前皮損外，左腰部亦有皮下結(jié)節(jié)，后經(jīng)組織活檢病理證實(shí)隱球菌病，經(jīng)抗真菌治療后痊愈。新生隱球菌病絕大部分皮膚感染源于呼吸道吸入或血行播散。其中10%～15%播散性隱球菌病患者皮疹形態(tài)多樣[10，11]：主要包括皮下結(jié)節(jié)、潰瘍、丘疹、膿皰、竇道形成、肉芽腫及類似蜂窩織炎的皮損、單純皰疹、壞疽性膿皮病及傳染性軟疣等，有研究報(bào)道器官移植受者72%隱球菌皮損為蜂窩織炎[3]。Horrevorts等[12]曾報(bào)道2例腎移植術(shù)后并發(fā)播散性隱球菌病，其臨床表現(xiàn)類似蜂窩織炎，曾被誤診為丹毒，治療無效后進(jìn)一步行皮膚活檢示隱球菌感染，行抗真菌治療后起效。因此，筆者認(rèn)為，不能只注意皮疹的表象，尤其是器官移植受者；皮膚隱球菌感染者，均應(yīng)全面檢查，注意有無累及身體其他部位，并盡可能行皮膚活組織檢查予以證實(shí)。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)新生隱球菌病皮膚損害的認(rèn)識(shí)，避免誤診。

腎移植術(shù)后新生隱球菌病治療、預(yù)后和轉(zhuǎn)歸目前有關(guān)器官移植患者新生隱球菌感染的治療方案缺乏臨床證據(jù)。但美國(guó)感染疾病協(xié)會(huì)指南推薦[13]，對(duì)于腦膜腦炎或全身播散性隱球菌病的處理原則，首選兩性霉素B[3～4 mg/(kg·d)]或兩性霉素脂質(zhì)體復(fù)合物[5 mg/(kg·d)]聯(lián)合氟胞嘧啶[100 mg/(kg·d)]持續(xù)14d，隨后進(jìn)入鞏固治療階段氟康唑(400～800 mg/d)持續(xù)8周，最后口服氟康唑(200～400 mg/d)維持6～12月[14-16]。而對(duì)于非腦膜炎且病情較輕者，選用氟康唑(400 mg/d),療程6～12月[14]。本組所有患者在明確診斷后撤減免疫抑制劑，并保留潑尼松5～10 mg/d口服，4例患者因移植腎失功而行床邊連續(xù)性血液凈化治療，改善內(nèi)環(huán)境，糾正貧血，強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)支持治療；根據(jù)培養(yǎng)和藥敏結(jié)果選用敏感的抗真菌藥物；最終3例治愈，3例死亡，其中1例因丙肝病毒復(fù)制致嚴(yán)重肝衰而死亡，1例死于腦疝，1例因放棄自動(dòng)出院后死亡。因此筆者認(rèn)為，腦疝和肝衰竭是影響預(yù)后重要因素。

小結(jié)：新生隱球菌病是病情危重的全身播散性感染性疾病，常累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而對(duì)于腎移植術(shù)受者，易播散至皮膚,不易查明原發(fā)病灶，因此不能因皮膚非特異性表現(xiàn)而忽視診斷，有必要早期行皮膚組織活檢、細(xì)菌和真菌培養(yǎng)以及特殊染色。此外，皮膚或肺部隱球菌感染的腎移植者均需行腦脊液檢查，以除外隱球菌性腦膜腦炎。早期診斷和及時(shí)抗真菌治療是成功救治新生隱球菌病的關(guān)鍵。

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