刺五加注射液治療缺血性中風(fēng)急性期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析*

馬麗虹 李冬梅 李可建

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250355；2.山東省濟(jì)南市中醫(yī)醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250011）

缺血性中風(fēng)急性期的治療是影響該病致殘率、病死率的關(guān)鍵。目前，具有益氣作用的刺五加注射液被廣泛應(yīng)用于缺血性中風(fēng)急性期，并有大量臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其有效性及安全性。本課題組

2006年系統(tǒng)評(píng)價(jià)了刺五加注射液治療缺血性中風(fēng)急性期的療效及安全性，之后便密切關(guān)注著相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，注意到近年來(lái)出現(xiàn)了大量的相關(guān)研究。為使刺五加注射液治療缺血性中風(fēng)急性期的臨床應(yīng)用證據(jù)更為充分，有必要對(duì)原有系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行更新。

1 資料與方法

1.1 檢索方法以“刺五加注射液and中風(fēng)”為基本檢索策略，在清華同方系列數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBMDisc）、維普、MEDLINE、Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)資料庫(kù)（CDSR）及 Cochrane對(duì)照試驗(yàn)注冊(cè)資料庫(kù)（CCTR）檢索相關(guān)研究（省略具體檢索策略，期限截至2011年12月）。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)者；符合全國(guó)第4屆（或第2屆）腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過(guò)的中風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)CT或MRI確認(rèn)缺血性中風(fēng)，且病程在30 d以內(nèi)者；試驗(yàn)措施為使用刺五加注射液者；判效標(biāo)準(zhǔn)明確包括神經(jīng)功能缺損程度改善情況、不良事件發(fā)生、生活能力及生存質(zhì)量改善等評(píng)價(jià)中的一項(xiàng)者。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)分組概念描述不正確，如出現(xiàn)“隨機(jī)設(shè)立”、“隨機(jī)單盲法分組”、“隨機(jī)選定”、“隨機(jī)抽樣分組”等字樣者；半隨機(jī)分組者；出現(xiàn)干擾或沾染者；相互對(duì)照者；外傷、顱內(nèi)血管畸形、腦動(dòng)脈炎等所致的腦血管疾病者。

1.3 納入研究質(zhì)量采用Jadad評(píng)分法評(píng)價(jià)納入研究質(zhì)量，≥3分為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理總有效率等計(jì)數(shù)資料選取相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及率差（RD），神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分等計(jì)量資料選取加權(quán)均數(shù)差（WMD），均計(jì)算99%可信區(qū)間（99%CI）。采用異質(zhì)性檢驗(yàn)估計(jì)納入研究是否來(lái)源于同一總體，并根據(jù)此檢驗(yàn)結(jié)果，選擇固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)納入研究進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)分析。另外，采用倒漏斗圖估計(jì)發(fā)表偏倚。上述統(tǒng)計(jì)過(guò)程應(yīng)用RevMan4.2.10實(shí)現(xiàn)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果為陽(yáng)性時(shí)，手工計(jì)算需治療患者例數(shù)（NNT），手工計(jì)算失效安全數(shù)估計(jì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究概述共檢出相關(guān)研究307項(xiàng)，依據(jù)題目、摘要等題錄信息篩除明顯不合格的文獻(xiàn)49篇，剩余文獻(xiàn)中有4篇無(wú)法找到原文，納入待評(píng)價(jià)研究，最后收集原文獻(xiàn)共254篇。因設(shè)計(jì)方案為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、研究對(duì)象不符、試驗(yàn)措施不符、相互對(duì)照、一稿兩投等原因，篩除不合格研究238篇。最終16項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)被納入本系統(tǒng)評(píng)價(jià)［1-16］。

所有納入研究均在國(guó)內(nèi)進(jìn)行，無(wú)臨床多中心協(xié)作研究，16項(xiàng)研究共納入患者1209例，平均樣本數(shù)為76例，患者年齡36～80歲，男性多于女性。所有納入研究均有明確公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者均經(jīng)CT或MRI確診為缺血性中風(fēng)，病程均在30 d以內(nèi)。所有研究均未明確病例脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)。各納入研究試驗(yàn)組、對(duì)照組常規(guī)治療均相同，試驗(yàn)組加用刺五加注射液。所有納入試驗(yàn)均明確療程，10～30 d。所有研究采用1995年 （或1986年）全國(guó)第4屆（或第2屆）腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過(guò)的腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為判效標(biāo)準(zhǔn)。無(wú)基線狀況不一致及脫落病例報(bào)道，無(wú)并發(fā)癥及患者治療后生活能力、生存質(zhì)量評(píng)估報(bào)道。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量2項(xiàng)研究介紹了隨機(jī)方法 （隨機(jī)數(shù)字表法）［1，6］，所有試驗(yàn)隨機(jī)方案是否隱藏均不詳；均未介紹是否采用盲法；所有試驗(yàn)是否進(jìn)行長(zhǎng)期療效的追蹤觀察和隨訪均不詳。采用Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)每篇文章的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，得分均小于3分，屬低質(zhì)量文獻(xiàn)。

2.3 倒漏斗圖見圖1。以總有效率比較的RR值作倒漏斗圖。

圖1 刺五加注射液治療缺血性中風(fēng)急性期總有效率比較的RR漏斗圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 神經(jīng)功能缺損程度療效比較的Meta分析結(jié)果 見表1。15項(xiàng)試驗(yàn)有神經(jīng)功能缺損程度療效比較的計(jì)數(shù)資料，以總有效率為效應(yīng)指標(biāo)作Meta分析。

2.4.2 2項(xiàng)研究進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分比較 見表2。

2.5 統(tǒng)計(jì)結(jié)果穩(wěn)定性檢驗(yàn)

2.5.1 敏感性分析 總有效率比較的Meta分析結(jié)果中逐一排除某研究，重新進(jìn)行Meta分析的結(jié)果與未排除前的結(jié)果比較，臨床及統(tǒng)計(jì)學(xué)意義均無(wú)質(zhì)的改變。

2.5.2 失效安全數(shù)計(jì)算 總有效率比較的Meta分析結(jié)果失效安全數(shù)為104.64。

2.6 不良反應(yīng)納入文獻(xiàn)中6篇未報(bào)道是否出現(xiàn)不良反應(yīng)；其余10項(xiàng)研究報(bào)道未出現(xiàn)不良反應(yīng)；1項(xiàng)研究［15］報(bào)道試驗(yàn)組出現(xiàn)鼻衄2例，齒衄1例，對(duì)照組出現(xiàn)鼻衄1例，其PetoOR（99%CI）為 2.70（0.20，36.66）；1 項(xiàng)研究［8］報(bào)道試驗(yàn)組出現(xiàn)頭痛 2 例、皮膚瘙癢3例、皮膚潮紅2例，對(duì)照組出現(xiàn)頭痛3例、皮膚瘙癢2例、皮膚潮紅 1 例，頭痛 PetoOR（99%CI）為 0.52（0.05，5.46），皮膚瘙癢 PetoOR（99%CI）為 1.19（0.11，12.75），皮膚瘙癢 PetoOR（99%CI）為1.56（0.08，32.28）。 上述不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后消失或藥物滴完后消失，未出現(xiàn)因不良反應(yīng)退出試驗(yàn)病例。

表1 刺五加注射液治療缺血性中風(fēng)急性期總有效率比較的Meta-分析結(jié)果

表2 刺五加注射液治療缺血性中風(fēng)急性期神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分比較的Meta-分析結(jié)果

3 討 論

臨床總有效率及神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分比較的Meta分析結(jié)果均顯示刺五加注射液治療缺血性中風(fēng)急性期既有臨床意義，又有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且統(tǒng)計(jì)結(jié)果穩(wěn)定性較好，提示刺五加注射液對(duì)于改善缺血性中風(fēng)急性期神經(jīng)功能缺損情況有效。

有研究報(bào)道試驗(yàn)過(guò)程中使用刺五加注射液出現(xiàn)鼻衄、頭痛、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)，但其PetoOR均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且其癥狀較為輕微，均經(jīng)對(duì)癥處理后消失或藥物滴完后自行消退，提示刺五加注射液具有較好的安全性。

納入研究的Jadad評(píng)分均在3分以下，說(shuō)明納入臨床試驗(yàn)的質(zhì)量較低，主要表現(xiàn)為：隨機(jī)方法不明確，隨機(jī)分配方案不隱藏，造成選擇偏倚的可能性較大；未采用盲法，造成信息偏倚的可能性較大；患者依從性情況未介紹，脫落及剔除標(biāo)準(zhǔn)不明確，均可能降低研究結(jié)論的可靠性。另外，倒漏斗圖提示存在發(fā)表性偏倚可能性較大、潛在的臨床異質(zhì)性、失效安全數(shù)較低顯示統(tǒng)計(jì)結(jié)果穩(wěn)定性較弱、存在待評(píng)價(jià)研究等均可成為影響本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果的負(fù)面因素。

本研究結(jié)果顯示，現(xiàn)有臨床證據(jù)提示刺五加注射液有益于改善缺血性中風(fēng)急性期神經(jīng)功能缺損狀況，且安全性較好。另外，潛在的臨床異質(zhì)性、納入研究質(zhì)量較低、待評(píng)價(jià)研究等因素可能會(huì)影響上述結(jié)論。在今后評(píng)價(jià)中，尚需密切關(guān)注設(shè)計(jì)合理、執(zhí)行嚴(yán)格、多中心大樣本且隨訪時(shí)間足夠的相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)的研究動(dòng)態(tài)，及時(shí)納入、更新本系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以便為臨床提供更為可靠的證據(jù)。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)無(wú)利益沖突。

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