瑞格列奈在腎移植后新發(fā)2型糖尿病患者中的應(yīng)用

黃玉 沈良儒 沈海龍 潘大虎

腎移植后的新發(fā)糖尿病（NODM）是與發(fā)病率和死亡率有關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥。免疫抑制藥物的應(yīng)用，比如糖皮質(zhì)激素、環(huán)胞霉素A和他克莫司，被認(rèn)為是導(dǎo)致NODM發(fā)生的危險(xiǎn)因素，使腎移植患者中NOMD的發(fā)病率由2%升高到53%。在腎移植后的最初幾個(gè)月和在免疫抑制治療期間NODM的發(fā)生危險(xiǎn)性最高[1]。目前認(rèn)為，與免疫抑制相關(guān)糖尿病的發(fā)生機(jī)制中，最關(guān)鍵的是胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷[2-3]。

格列奈類藥物，是一類新的速效胰島素促泌劑，結(jié)構(gòu)上與磺脲類藥物不同，該藥物作用于胰島β細(xì)胞，能夠迅速刺激胰島素快速分泌，其作用呈葡萄糖濃度依賴性。瑞格列奈是一種能夠應(yīng)用于慢性腎功能不全的新型藥物[4-5]。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 在2005～2010年共篩選除23例腎移植后NODM患者（男10例，女13例）給予瑞格列奈治療。診斷NODM時(shí)的平均年齡為（49±11）歲，腎移植后確診NODM病程的時(shí)間為4個(gè)月（中位數(shù)），平均體重（68±11）kg，平均體重指數(shù)為（25±4）kg/m2。

1.2 方法

1.2.1 瑞格列奈組 瑞格列奈組在NODM診斷后的第4個(gè)周就開始治療（0～377周），日劑量在其中4例劑量為3mg，1例為2.5mg，1例為2mg，15例為1.5mg，2例為1mg。瑞格列奈通常在三餐前服用，在相同的時(shí)間段內(nèi)篩查出并應(yīng)用羅格列酮治療的NODM患者為對(duì)照組，患者在初始應(yīng)用羅格列酮或瑞格列奈治療后至少隨訪6個(gè)月。NODM的診斷按照2003年腎移植后NODM國際統(tǒng)一指南制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)（糖尿病癥狀加上隨機(jī)血糖＞11.1mmol/L、空腹血糖＞7.0mmol/L、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2h血糖＞11.1mmol/L）。上述標(biāo)準(zhǔn)需要在另一天的重復(fù)檢查中得到確認(rèn)后才能確診NODM。通過監(jiān)測血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素指標(biāo)（堿性磷酸酶、膽紅素和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶）對(duì)肝功能進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.2.2 羅格列酮對(duì)照組 21例腎移植后NODM患者（男10例，女11例）接受了羅格列酮治療，作瑞格列奈治療的對(duì)照組。診斷NODM時(shí)的平均年齡為（59±9）歲，腎移植后確診NODM的病程為4個(gè)月（中位數(shù)），平均體重為（74±11）kg，平均體重指數(shù)為（26±3）kg/m2。21例患者中18例在移植后的第1年發(fā)生糖尿病。在NODM確診后的2個(gè)月（0～58月）后開始應(yīng)用羅格列酮治療，初始劑量為4mg/d，并且在隨后的3個(gè)月中增加至8mg/d。兩組的基線資料相比，比如體重、體重指數(shù)、血肌酐、腎移植后NODM的診斷時(shí)間等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 瑞格列奈治療組患者的基線資料

表2 兩組患者治療6個(gè)月后比較[±s;例（%）]

表2 兩組患者治療6個(gè)月后比較[±s;例（%）]

組別 例數(shù)性別 診斷NODM年齡（歲）移植后時(shí)間（月）體重(kg)體重指數(shù)(kg/m2) 有效率 平均HbA1c變化（%）平均空腹血糖變化（mmol/L）FBG＞8.9mmol/L者的有效率FBG＜8.9mmol/L者的有效率男 女瑞格列奈 23 10 13 48.5±10.8 4 68.4±11.4 25.1±3.7 14/23(61%) -1.3 -2.1 3/9（33%） 11/14（79%）羅格列酮 19 9 10 58.6±9.3 4 74.2±11.2 26.4±2.9 14（73.7） -1.2 -2.0 6/11（54%） 8/8（100%）

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，所有的數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。計(jì)數(shù)資料的比較采用Fisher確切概率檢驗(yàn)進(jìn)行分析。計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布時(shí)采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 瑞格列奈組

2.1.1 療效分析 在應(yīng)用瑞格列奈治療6個(gè)月后，23例患者中有14例有效。在14例治療有效的患者中，F(xiàn)BG從（8.4±3.6）mmol/L降低至（5.8±0.7）mmol/L(P＜0.01)，平均HbA1c從（7.6±0.6）%降至（5.8±0.6）%，P＜0.05。其他9例FBG仍然在中持續(xù)較高，僅從（8.9±2.4）mmol/L降低到（7.8±2.3）mmol/L,HbA1c從（8.5±2.9）%降低到（7.4±2.2）%，在這9例患者中，有5例HbA1c水平下降幅度＞1%，但并沒有使高血糖和HbA1c水平降低至正常水平，持續(xù)高血糖患者改為胰島素治療后，在整個(gè)瑞格列奈治療組中，F(xiàn)BG從治療前的（8.6±3.2）mmol/L降低至6個(gè)月時(shí)的（6.5±1.8）mmol/L（P＜0.05），見表1。

在瑞格列奈治療期間，體重（68.4±11.4）vs（69.8±13.2）kg，P=0.71和體重指數(shù)（25.1±3.7）kg/m2vs（25.6±4.5）kg/m2，P＝0.67，均沒有明顯改變。血肌酐水平無明顯改變(153.72±60.48)mmol/L vs（163.8±75.6）mmol/L，P=0.64)。

2.1.2 不良反應(yīng) 3例患者采用瑞格列奈治療后出現(xiàn)低血糖事件。其中1例患者出現(xiàn)低血糖癥狀時(shí)測定血糖2.8mmol/L。

2.2 羅格列酮對(duì)照組 在6個(gè)月的治療后，23例瑞格列奈治療組的有效率與19例羅格列酮組的治療有效率相似，分別為14/23(61%)和14/19(74%)。在兩組患者中HbA1c和FBG的降低均比較理想(△HbA1c分別為1.3vs1.2%；△FBG分別為37 vs36mg/dL)。根據(jù)患者治療前的FBG水平對(duì)患者進(jìn)行分組。兩組均顯示，起始時(shí)FBG＞8.9mmol/L與FBG＜8.9mmol/L者相比，前者血糖控制較差(瑞格列奈組有效率分別是33%和79%；羅格列酮組有效率分別是54%和100%)，見表2。

3 討論

本研究探討了移植后患者中首先應(yīng)用格列奈類藥物治療的效果。結(jié)果顯示，在腎移植后的NODM患者中，瑞格列奈是一種新的治療選擇用藥。沒有發(fā)現(xiàn)瑞格列奈治療會(huì)對(duì)移植腎臟產(chǎn)生不良影響以及與免疫抑制藥物之間出現(xiàn)交互影響的現(xiàn)象，其有效性與羅格列酮治療組相比相似。在兩組中觀察到的不良反應(yīng)非常輕微，在停用藥物后能夠完全緩解，只有3次輕微低血糖事件的報(bào)道。

盡管最近發(fā)表的NODM治療指南提示口服降糖藥物是一線用藥[6]，但由于在這一人群中進(jìn)行的研究較少，因此仍然不清楚哪一種藥物能夠安全地應(yīng)用于移植后的患者。筆者的研究和其他一些研究報(bào)道的結(jié)果一致，胰島素增敏劑羅格列酮能夠安全應(yīng)用于實(shí)體器官移植后的患者，并且能夠有效地改善由于胰島素抵抗所導(dǎo)致的血糖升高。

本研究提示，在NODM患者中胰島素促泌劑同樣是有效的。瑞格列奈為NODM口服藥物治療提供了一個(gè)更多的選擇。瑞格列奈好像較其他胰島素促泌劑（比如磺脲類藥物）更好，因?yàn)樗粫?huì)加重腎功能衰竭。

如同其他一些口服降糖藥物一樣，盡管瑞格列奈治療后，所有患者的HbA1c水平都有一定程度的降低，但并不是在所有的患者中全部有效[7]。這提示，在治療無效者中，胰島素抵抗對(duì)糖尿病的影響更大[7]。在初始HbA1c很高并且FBG＞8.9mmol/L者中瑞格列奈治療的有效率較低。對(duì)于某些患者來講（比如胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗在NODM的發(fā)生均起到重要作用），瑞格列奈聯(lián)合胰島素增敏劑治療可能是非常有用的。在瑞格列奈治療后，代謝狀態(tài)的總體改善可以解釋FBG的顯著性降低。瑞格列奈主要降低餐后血糖濃度，它同樣也可以隨后改善空腹血糖水平[8]。

[1]許蕓，梁家賢，劉斌，等.腎移植術(shù)后糖尿病的流行病學(xué)調(diào)查及其糖代謝變化特點(diǎn)[J].中華糖尿病雜志，2010，2（Z）：47.

[2]廖二元，楚超生.內(nèi)分泌學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：1372-1630.

[3]王姮，楊永年.現(xiàn)代糖尿病治療學(xué)[M].北京：科學(xué)出版社，2005:311—332.

[4]楊文英.重視預(yù)防、規(guī)范管理-2007年版《中國2型糖尿病防治指南》[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2008，24（2）：121-122.

[5]Robert Heine.餐后高血糖的臨床意義[J].國際內(nèi)分泌代謝雜志，2006，26(3)：3-1.

[6]ADVANCE Collaborative Group,Patel A,MacMahon S,et al.Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes[J].N Engl J Med,2008,358:2560-2572.

[7]中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì).2007年版中國2型糖尿病防治指南[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2008，24(2)：I0001-I0022.

[8]宮英，劉劍.瑞格列奈治療2型糖尿病臨床療效觀察[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2012，2（5）：56-57.