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      CYFRA21-1化療前后變化早期評估進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌化療療效的價值

      2012-05-17 05:14:02趙同偉盧麗琴欽志泉袁國榮陳永健
      醫(yī)學(xué)研究雜志 2012年8期
      關(guān)鍵詞:變化率影像學(xué)肺癌

      趙同偉 盧麗琴 欽志泉 袁國榮 高 亮 陳永健 孫 馨 陳 韻

      目前肺癌已經(jīng)成為我國惡性腫瘤死因的第1位[1]。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌的85%,70%的肺癌患者在確診時已經(jīng)是局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(Ⅲb/Ⅳ期)[2]。對于局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移NSCLC患者,全身化療是他們治療的重要選擇之一。目前化療療效評價系統(tǒng)(response evaluation criteria in solid tumors,RESIST)為評價體系,評價結(jié)果分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、穩(wěn)定(stable diease,SD)和進(jìn)展(progressive diease,PD)[3]。其中,疾病控制(diease control,DC)包括 CR、PR、SD 3 種評價,療效評價為DC的患者繼續(xù)使用原方案化療,療效評價為PD的患者需要調(diào)整治療方案,給予二線治療或姑息治療。目前化療療效初次影像學(xué)評價往往在2個周期化療后進(jìn)行,也就是說評價為PD的患者調(diào)整治療方案大多數(shù)在2個周期化療后,徒然增加了該類患者化療不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),延誤了治療方案的調(diào)整,這也是影像學(xué)評價的缺陷之一。對于晚期NSCLC患者,如果化療1個周期后能夠早期預(yù)評價影像學(xué)DC,那么就可以早期檢出PD患者,及時終止無效的化療,有益于“活的更長、活的更好”的個體化治療目的。細(xì)胞角蛋白19片段(cytokeratin 21 fragment,CYFRA21-1)是細(xì)胞角蛋白中間絲的亞單位,表達(dá)于上皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞來源的惡性腫瘤細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)CYFRA21-1在NSCLC中廣泛表達(dá),它具有預(yù)測手術(shù)、化療、靶向治療等治療手段療效和預(yù)后的作用[4~6]。本研究通過檢測進(jìn)展期NSCLC患者1個周期化療前后CYFRA21-1水平變化來研究其在預(yù)評價腫瘤DC和預(yù)測PFS中的價值,國內(nèi)尚未見同類研究。

      材料與方法

      1.一般資料:2009年4月~2011年4月在浙江省人民醫(yī)院住院的進(jìn)展期NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①病理或細(xì)胞學(xué)診斷明確,Ⅲb或Ⅳ期NSCLC患者;②既往未曾行抗腫瘤治療;③GP方案化療至少1周期以上;④病灶客觀能評價;⑤病例資料完整,未失訪;⑥化療前、后CYFRA21-1檢測數(shù)值中至少1項超過3.8ng/ml。排除標(biāo)準(zhǔn):①化療未完成1周期的;②合并腦轉(zhuǎn)移;③年齡>85歲。

      2.方法:采用羅氏公司E170型MODULAR全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢驗血液樣本,分別在化療前1周內(nèi)和第2周期化療前1周內(nèi)檢測化療前、化療1周期后CYFRA21-1數(shù)值,結(jié)果以ng/ml表示,血清CYFRA21-1臨界值為3.8ng/ml(浙江省人民醫(yī)院檢驗中心提供)。CYFRA21-1變化:以CYFRA21-1變化率表示,CYFRA21-1變化率=(化療前水平-1周期化療后水平)/化療前水平×100%。

      3.療效評價:根據(jù)RESIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評價療效,分為 CR、PR、SD和PD。化療2周期后評價療效,將CR+PR+SD定義為影像學(xué)DC,將PD定義為影像學(xué)PD。CR+PR+SD/總數(shù)=疾病控制率(diease control rate,DCR)?;熐昂偷?周期化療后4周進(jìn)行相關(guān)的影像學(xué)檢查以評價療效。腫瘤無疾病進(jìn)展時間(progression-free survival,PFS):從第1次化療時間開始計算,直至影像學(xué)顯示腫瘤PD為止的時間。采用住院、門診和電話方式隨訪,隨訪截止時間是2011年8月31日。

      4.統(tǒng)計學(xué)方法:采用受試者特征工作曲線(receiver operating characteristics curve,ROC)來評價CYFRA21-1變化率對于DC的預(yù)評價效能,根據(jù)Youdern指數(shù)來確定最佳變化閾值以判斷DC;采用連續(xù)校正χ2檢驗或Fisher四格表精確檢驗判斷各預(yù)后因子對于化療療效的影響,采用Logistic多因素風(fēng)險回歸和Spearman相關(guān)分析進(jìn)一步分析對化療療效有影響的預(yù)后因子在化療后DC預(yù)評價中的作用;采用Kaplanmeier法進(jìn)行各預(yù)后因子對PFS影響的單因素生存分析,對PFS有影響的預(yù)后因子采用多因素COX多因素風(fēng)險回歸進(jìn)一步分析。所有檢驗和P值均取雙側(cè),規(guī)定P<0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。

      結(jié) 果

      1.患者臨床特征:46例符合條件的局部晚期和轉(zhuǎn)移性NSCLC患者納入本研究?;颊呋€特征如下:男性33例(71.7%),女性13例(28.3%),中位年齡59.5(44~78)歲。體重變化者(下降>5%)11例(23.9%),體重未變化者(下降≤5%)35例(76.1%)。ECOG PS評分0~1和2分的分別有43例(93.5%)和3例(6.50%)。有吸煙史者24例(52.2%),無吸煙史者22例(47.8%)。臨床分期Ⅳ期和ⅢB期患者分別是39例(82.9%)和7例(17.1%),周圍型肺癌和中央型肺癌患者分別為30例(65.2%)和16例(34.8%)。非鱗癌患者23例(50.0%),其中腺癌22例(47.8%),大細(xì)胞癌1例(2.2%);鱗癌15例(32.6%),診斷為NSCLC但未能進(jìn)一步明確類型者8例(17.4%)。所有患者至少接受了1周期GP方案化療,其中1~2周期19例(41.3%),3~4周期17例(37.0%),5~6周期 10例(21.7%),中位化療周期數(shù)3周期(1~6周期)。化療療效方面,PR患者18例(39.1%),SD患者19例(41.3%),PD患者9例(19.6%),總的 DCR達(dá)80.4%。截止隨訪日期,已發(fā)生 PD患者 43例(93.5%),未PD者3例(6.5%)。

      2.CYFRA21-1變化率和影像學(xué)DC的關(guān)系:應(yīng)用ROC曲線研究1周期化療前后CYFRA21-1變化率在預(yù)評價影像學(xué)DC的評價效能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)化療前后CYFRA21-1變化率預(yù)評價影像學(xué)DC的ROC面積為0.796,當(dāng)CYFRA21-1變化率為-16.6%時,Youdern指數(shù)最大,此時敏感度和特異度分別為91.9%和77.8%。定義當(dāng)CYFRA21-1變化率≥-16.6%時稱為CYFRA21-1變化陽性,預(yù)評價療效DC;當(dāng)CYFRA21-1變化率<-16.6%時稱為CYFRA21-1變化陰性,預(yù)評價療效PD。ROC曲線見圖1。

      圖1 化療前后CYFRA21-1變化率預(yù)評價影像學(xué)DC的ROC曲線

      3.影響影像學(xué)DC的單因素分析:CYFRA21-1變化(P<0.01)和體重變化(P<0.05)是有意義的預(yù)評價影像學(xué)DC的因子,而性別、PS評分、年齡、吸煙、臨床分期、大體類型和病理學(xué)類型均和患者影像學(xué)DC無關(guān)(P>0.05)。Logistic多因素風(fēng)險回歸分析知CYFRA21-1變化(OR=46.9,P<0.01)和體重變化(OR=0.0760,P<0.05)均是預(yù)評價影像學(xué)評價DC的獨(dú)立預(yù)評價因子,Spearman相關(guān)分析知CYFRA21-1變化和影像學(xué)DC呈明顯正相關(guān)(r=0.670,P<0.01)。

      4.各因素對化療的PFS預(yù)后生存分析(表1):CYFRA21-1變化陽性患者的PFS明顯長于陰性患者(中位值分別是5.84個月和1.21個月,P<0.01),預(yù)后更佳。除了CYFRA21-1變化外,影像學(xué)評價DC、體重變化、化療周期數(shù)也是影響患者PFS預(yù)后的重要因子(P<0.01),而年齡、性別、PS評分、大體分型、病理類型、臨床分期均與PFS預(yù)后無關(guān)(P>0.05)。CYFRA21-1變化對PFS影響的生存曲線見圖2。

      5.COX多因素風(fēng)險回歸分析:將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的4項因子進(jìn)行COX多因素風(fēng)險回歸分析,結(jié)果知 CYFRA21-1變化(HR=0.506,P>0.05)不是預(yù)測PFS的獨(dú)立預(yù)后因子,影像學(xué)評價DC(HR=0.020,P <0.01)、體重變化 (HR=5.29,P<0.01)和化療周期數(shù)(HR=0.583,P<0.05)均是預(yù)測PFS的獨(dú)立預(yù)后因子。

      討 論

      CYFRA21-1水平和NSCLC的研究中,既往主要集中在CYFRA21-1基礎(chǔ)水平對治療的療效和預(yù)后評估方面,多數(shù)研究提示不管分期如何治療前CYFRA21-1高水平均是不良預(yù)后因子[7]。CYFRA21-1化療前后變化來評價化療療效方面的研究中,主要集中在CYFRA21-1變化評價有效(objective response,OR)方面,2個周期前后CYFRA21-1變化率來評價化療療效研究較多,1周期CYFRA21-1變化率來預(yù)評價化療療效方面研究較少[8~10]。上述研究缺陷顯而易見,那就是無法進(jìn)一步區(qū)分預(yù)評價為無效的患者是PD還是SD,也就無法早期檢出PD患者,無法及時中止無效的化療?;熐昂驝YFRA21-1變化早期預(yù)評價影像學(xué)DC方面的研究極少,國內(nèi)尚未見同類研究。

      表1 各因素對化療的Kaplan-meier單因素生存分析

      圖2 CYFRA21-1變化陽性和陰性時進(jìn)展期NSCLC患者PFS生存曲線

      本研究ROC分析發(fā)現(xiàn)CYFRA21-1變化率預(yù)評價影像學(xué) DC效能較高,CEA變化率閾值為 -16.6%;CYFRA21-1變化是預(yù)評價DC的獨(dú)立預(yù)評價因子,CYFRA21-1變化和影像學(xué)DC呈明顯正相關(guān)。研究結(jié)果明確了閾值為-16.6%的CYFRA21-1變化可以預(yù)評價影像學(xué)DC,顯示CYFRA21-1變化率在評價DC方面有較高的預(yù)評價效能,有臨床應(yīng)用的價值和可行性。以往的研究集中在1周期化療前后CYFRA21-1變化率在預(yù)評價化療OR方面,均肯定了CYFRA21-1變化率在預(yù)評價化療療效方面的價值[10,11]。李玲等[12]研究發(fā)現(xiàn) CYFRA21-1 變化可以來評價晚期NSCLC患者化療的影像學(xué)療效評價。上述結(jié)果提示CYFRA21-1變化在預(yù)評價影像學(xué)DC和OR方面均有較高的評價效能,不同之處在于本研究通過預(yù)評價DC有助于確定1周期化療后是否PD,是否需要調(diào)整治療方案,臨床實用性更強(qiáng)。本研究結(jié)果提示CYFRA21-1變化陽性預(yù)評價患者化療療效為DC,CYFRA21-1變化陰性預(yù)評價患者化療療效為PD,提示腫瘤進(jìn)展可能性很大,很可能需要調(diào)整治療方案。

      本研究生存分析顯示CYFRA21-1變化是影響化療后PFS的重要因子,結(jié)果說明CYFRA21-1變化可以有效預(yù)測化療后患者的PFS。李玲等[12]也發(fā)現(xiàn)在不同的CYFRA21-1變化組中PFS明顯不同,CYFRA21-1的變化可用來預(yù)測PFS。本研究結(jié)果顯示了CYFRA21-1變化在預(yù)評價化療療效和預(yù)后中的作用,CYFRA21-1變化陽性時,預(yù)評價DC,PFS較長,化療效果好;而CYFRA21-1變化陰性時,預(yù)評價PD,PFS短,化療效果差。COX多因素風(fēng)險回歸分析知CYFRA21-1變化不是預(yù)測PFS的獨(dú)立預(yù)后因子,而影像學(xué)DC是獨(dú)立的PFS預(yù)后因子。結(jié)果說明相比于CYFRA21-1變化影像學(xué)DC在預(yù)測PFS中起更重要作用。綜合本研究診斷試驗和生存分析結(jié)果提示目前CYFRA21-1變化無論在療效評價還是在預(yù)后評估方面都不能取代RECIST評價體系,但可以作為它的有效輔助預(yù)評價手段。據(jù)此考慮對于CYFRA21-1變化陽性的患者繼續(xù)原方案化療,而對于陰性患者1周期化療后行影像學(xué)檢查,如影像學(xué)評價尚SD但病灶已明顯增大或PD均應(yīng)考慮終止原方案化療,根據(jù)患者具體情況采用二線治療或給予姑息治療。本研究也顯示體重變化、化療周期數(shù)是也是PFS預(yù)后的獨(dú)立預(yù)后因子,這和既往的研究結(jié)果一致[13,14]。

      綜上所述,在CYFRA21-1基礎(chǔ)水平陽性的晚期NSLCL患者中,1個周期化療前后CYFRA21-1變化率閾值-16.6%給臨床下一步治療提供了有價值的參考信息。根據(jù)CYFRA21-1變化性質(zhì)確定1個周期后是否需要做影像學(xué)檢查,是否需要調(diào)整治療方案,實現(xiàn)治療的個體化。當(dāng)然鑒于本研究例數(shù)有限,其閾值結(jié)果和上述臨床思路尚需大型多中心、前瞻性、開放性臨床試驗進(jìn)一步檢驗和修正。其他如CYFRA21-1變化率閾值是否因病理類型、臨床分期不同而改變、CYFRA21-1聯(lián)合其他指標(biāo)共同預(yù)評估療效和預(yù)后等問題也有必要進(jìn)一步研究。

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