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    植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)臨床試驗技術(shù)審評要求

    2019-04-28 07:51:38張宇晶廖利民李衛(wèi)閻小妍劉曉燕許偉
    中國康復(fù)理論與實踐 2019年4期
    關(guān)鍵詞:植入式樣本量臨床試驗

    張宇晶,廖利民,李衛(wèi),閻小妍,劉曉燕,許偉

    1.國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心,北京市100081;2.中國康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院,北京市100068;3.國家心血管病中心中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究統(tǒng)計中心,北京市100037;4.北京大學(xué)臨床研究所,北京市100191

    植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)通常由植入式骶神經(jīng)刺激器、植入式骶神經(jīng)刺激電極導(dǎo)線套件、醫(yī)生程控儀、患者程控儀、測試刺激器和手術(shù)工具等組成。全球已批準(zhǔn)的植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)適應(yīng)癥包括急迫性尿失禁、頑固性尿頻尿急、難治性膀胱過度活動癥(overactive bladder,OAB)、非梗阻性尿潴留及大便失禁[1-2],全球已有超過25萬例患者接受骶神經(jīng)調(diào)節(jié)治療[3]。我國植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)研發(fā)方興未艾,臨床試驗設(shè)計和實施中存在諸多問題。本文介紹植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)治療成人難治性O(shè)AB的臨床試驗審評要求,以幫助研發(fā)人員和廠家在該類產(chǎn)品申請注冊時準(zhǔn)備合格的臨床試驗資料。

    1 基本原則

    植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)在我國境內(nèi)進(jìn)行臨床試驗時,應(yīng)遵循以下基本原則。①符合國家藥品監(jiān)督管理局頒布的相關(guān)法律、法規(guī)等。②植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)已完成臨床前研究工作,如產(chǎn)品性能研究、生物相容性評價研究、動物實驗及軟件研究等,且結(jié)果應(yīng)當(dāng)能夠支持該項臨床試驗。臨床試驗前,注冊申請人應(yīng)完成自檢報告,并在有相應(yīng)資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)獲得產(chǎn)品注冊檢驗報告[4-5]。③植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)的臨床試驗應(yīng)以驗證植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)在正常使用條件下的預(yù)期安全性和預(yù)期有效性為試驗?zāi)康摹?/p>

    2 臨床試驗醫(yī)療機構(gòu)要求

    開展醫(yī)療器械臨床試驗,應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的要求,在具備相應(yīng)條件的臨床試驗醫(yī)療機構(gòu)進(jìn)行,應(yīng)當(dāng)按照《關(guān)于醫(yī)療器械臨床試驗備案有關(guān)事宜的公告》、《醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)條件和備案管理辦法》的要求完成備案[6-8]。

    3 臨床試驗方案

    3.1 試驗?zāi)康?/h3>

    臨床試驗方案中應(yīng)明確臨床試驗的目的,明確安全性評價和有效性評價預(yù)期要達(dá)到的目標(biāo)。

    3.2 總體設(shè)計

    為避免研究偏性,建議采用前瞻性隨機對照研究設(shè)計。隨機對照試驗可均衡分配研究組間患者協(xié)變量,允許評估安慰劑效應(yīng),并可為評估安全性和有效性主觀或變量轉(zhuǎn)歸指標(biāo)提供最可靠的方法[10]。試驗設(shè)計可以采用優(yōu)效或非劣效等的比較方法。優(yōu)效比較方法可以采用延遲開機對照、延遲植入對照、優(yōu)化藥物治療對照等方法;非劣效性比較方法可以與同品種已上市產(chǎn)品進(jìn)行比較。

    3.3 納入/排除標(biāo)準(zhǔn)

    應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點、適用范圍、臨床試驗?zāi)康?,設(shè)計適當(dāng)?shù)募{入排除標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)考慮年齡、疾病進(jìn)程、患者依從性等因素[11],并提供合理的依據(jù)。如采用電極和刺激器一次性植入方法,僅執(zhí)行測試期(體驗治療期)篩選標(biāo)準(zhǔn)。

    3.3.1 測試期(體驗治療期)篩選標(biāo)準(zhǔn)

    ①年齡≥18歲;②符合難治性O(shè)AB診斷標(biāo)準(zhǔn);③正常的上尿路功能,膀胱容量>100 ml;④自愿參加本次臨床試驗,并簽署知情同意書;⑤能夠與研究者良好交流并愿意遵照整個試驗要求。

    3.3.2 永久植入期納入標(biāo)準(zhǔn)

    ①年齡≥18歲;②符合難治性O(shè)AB診斷標(biāo)準(zhǔn);③正常的上尿路功能,膀胱容量>100 ml;④自愿參加本次臨床試驗,并簽署知情同意書;⑤能夠與研究者良好交流并愿意遵照整個試驗要求;⑥經(jīng)骶神經(jīng)電刺激體驗治療后,符合以下條件:24 h排尿次數(shù)較基線減少≥50%,或恢復(fù)正常(<8次/d)或日均漏尿次數(shù)較基線減少≥50%。

    3.3.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

    適時注水,改善水質(zhì),一般15~20天加注新水一次。天氣干旱時,應(yīng)增加注水次數(shù)。如果魚塘養(yǎng)殖密度高,必須配備增氧機,并科學(xué)使用增氧機。還需要定期檢查魚的生長情況,如發(fā)現(xiàn)生長緩慢,則需加強投喂。

    原則上應(yīng)排除具有嚴(yán)重并發(fā)癥以及難以評價有效性的患者。舉例如下。

    ①懷孕、哺乳期婦女;②OAB癥狀是由尿路感染、尿路梗阻、泌尿腫瘤或前列腺癌引起;③并發(fā)未控制的泌尿系感染;④并發(fā)上尿路損壞;⑤伴有嚴(yán)重或未控制的糖尿病,或存在神經(jīng)損害;⑥并發(fā)手術(shù)禁忌癥;⑦體內(nèi)已植入任何神經(jīng)刺激器、心臟起搏器、植入式除顫器;⑧病因不明的盆底疼痛或神經(jīng)源性病變,包括但不限于阿爾茨海默病、癲癇、認(rèn)知功能障礙,神經(jīng)系統(tǒng)疾病(腦卒中、多發(fā)性硬化、帕金森病、脊髓損傷);⑨精神疾患不能與醫(yī)生合作;⑩原發(fā)性壓力性尿失禁或以壓力性尿失禁癥狀為主的混合性尿失禁;?存在惡性腫瘤等嚴(yán)重影響健康的并發(fā)癥;?近12個月內(nèi)接受過肉毒毒素治療;?嚴(yán)重盆腔器官脫垂;?存在影響試驗/手術(shù)療效的其他并發(fā)癥;?計劃行MRI檢查、透熱療法,或?qū)⒈┞队谖⒉?、高輸出超聲、射頻治療環(huán)境中;?試驗前3個月參加過其他臨床試驗;?研究者認(rèn)為不宜參加研究的其他情況。

    3.4 臨床評價指標(biāo)及評價方法

    臨床試驗應(yīng)明確主要終點、次要和/或其他終點目標(biāo),應(yīng)同時觀察安全性和有效性。

    主要療效評價指標(biāo)為植入式骶神經(jīng)刺激器植入術(shù)后3個月時的治療成功率[12]。滿足下列任何一項指標(biāo)即為成功[13-16]:①24 h排尿次數(shù)較基線減少≥50%;②日均漏尿次數(shù)較基線減少≥50%;③24 h排尿次數(shù)恢復(fù)正常(<8次/d)。

    次要療效評價指標(biāo)包括但不限于:①漢化且領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的生活質(zhì)量(quality of life,QOL)量表[17];②排尿日記中除主要評價指標(biāo)之外的其他指標(biāo);③漢化且領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的精神障礙評估量表;④輔助裝置的評價(受試者對試驗用產(chǎn)品使用性能的評價);⑤研究者對試驗用產(chǎn)品使用感受的評價。

    安全性評價指標(biāo)包括:

    ①全身功能安全性指標(biāo):術(shù)前、測試階段植入裝置后1周、植入式骶神經(jīng)刺激器永久植入裝置后1周各測量一次血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能,異常有臨床意義的跟蹤補測至正?;蚍€(wěn)定。②排異反應(yīng)(對植入材料過敏、植入部位腫脹、植入部位出現(xiàn)侵蝕等)。③裝置工作異常。④并發(fā)癥(植入位點疼痛、新發(fā)疼痛、感染、腸道功能變化、短暫輕度電擊感,以及由電極移位、技術(shù)或設(shè)備問題引起的不良反應(yīng)等)。⑤不良事件、嚴(yán)重不良事件的類型及發(fā)生率。

    評價方法主要是排尿日記。建議連續(xù)記錄排尿日記不少于3 d,以評估受試者的排尿癥狀改善情況,包括24 h平均排尿次數(shù)、平均尿失禁次數(shù)、平均次排尿量及急迫程度等。

    對于QOL的評價要采用經(jīng)過驗證的評價方法。受試者對一定期間內(nèi)的狀態(tài)自行填寫調(diào)查問卷。鑒于QOL可反映包括排尿狀態(tài)在內(nèi)的受試者整體狀況,因此可作為癥狀評價的補充和再確認(rèn)方法[18],在研究中作為次要和/或其他終點指標(biāo)。

    4 樣本量

    樣本量應(yīng)根據(jù)臨床試驗的主要評價指標(biāo)進(jìn)行估算。需在臨床試驗方案中說明樣本量估算的相關(guān)要素、確定依據(jù)以及樣本量的具體計算方法。

    4.1 優(yōu)效性試驗

    當(dāng)試驗組和對照組按1∶1隨機化分組,主要評價指標(biāo)為事件發(fā)生率,其樣本量估算公式[9]為:

    nT、nC分別為試驗組和對照組的樣本量;Z1-α/2、Z1-β為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分位數(shù),PT、PC分別為試驗組和對照組預(yù)期事件發(fā)生率;|D|為兩組預(yù)期率差的絕對值,|D|=|PT-PC|;Δ為優(yōu)效性界值,常取0,如不為0,高優(yōu)指標(biāo)取正值,低優(yōu)指標(biāo)取負(fù)值。

    例如研究樣本量基于主要療效評價指標(biāo)計算,建議主要評價指標(biāo)為脈沖發(fā)生器植入術(shù)后3個月時的成功率,假設(shè)開機組(試驗組)成功率為70%,假開機組(對照組)成功率為40%,在α=0.05(雙側(cè)),β=0.2時,試驗組與對照組比例為1∶1,樣本量計算為40對,考慮20%脫落剔除率,共納入受試者50對。

    4.2 非劣效試驗

    當(dāng)試驗組和對照組按1∶1隨機化分組,主要評價指標(biāo)為預(yù)期事件發(fā)生率,其樣本量估算公式為:

    Δ為非劣效界值,取負(fù)值。

    例如研究樣本量基于主要療效評價指標(biāo)計算,主要評價指標(biāo)為脈沖發(fā)生器植入術(shù)后3個月時的成功率,假設(shè)試驗組成功率為70%,對照組成功率與試驗組相等,而根據(jù)既往文獻(xiàn),對照組成功率與假開機組之間凈效應(yīng)為30%,非劣界值取凈效應(yīng)的1/2,為15%,在α=0.05(雙側(cè)),β=0.2時,試驗組與對照組比例為1∶1,樣本量計算為147對,考慮20%脫落剔除率,共納入受試者184對。

    5 隨訪時間

    所有入選病例均應(yīng)進(jìn)行隨訪,取得主要終點指標(biāo)。不同產(chǎn)品的臨床試驗持續(xù)時間及其確定的理由不盡相同。

    用于成人難治性O(shè)AB的植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng),推薦術(shù)后2周、1個月、3個月、6個月、12個月各隨訪1次,以后每12個月隨訪1次。難治性O(shè)AB屬慢性疾病,有必要觀察植入器械的長期安全性,隨訪至少需要覆蓋3個月的有效性數(shù)據(jù)和12個月的安全性數(shù)據(jù)。每次隨訪涵蓋病史回顧、排尿/排便日記、生活質(zhì)量、疼痛癥狀及精神心理狀態(tài)的評估量表,檢測電阻、電池容量,影像學(xué)檢查等[19]。

    在適當(dāng)?shù)那闆r下,應(yīng)用上市后的數(shù)據(jù)減少上市前的數(shù)據(jù)收集,可以增加患者使用有利于公共健康的安全有效的醫(yī)療器械的機會?;谝陨峡紤],對首次在境內(nèi)進(jìn)行植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)注冊申報的注冊申請人,應(yīng)在產(chǎn)品上市后,進(jìn)行不少于5年的安全性監(jiān)測,并提供相應(yīng)安全性數(shù)據(jù)報告[20];監(jiān)管部門將通過謹(jǐn)慎監(jiān)控上市后數(shù)據(jù),支持醫(yī)療器械的安全性和有效性[21]。如有必要,應(yīng)成立由獨立臨床專家組成的臨床事件終點評價委員會,根據(jù)其確定的工作章程審查并裁定研究中的安全性事件。

    為保證受試者的安全及數(shù)據(jù)的完整,所有參加試驗受試者的鑒認(rèn)信息均應(yīng)記錄在中央隨機系統(tǒng)或中央注冊登記系統(tǒng)(如適用)中,以備相關(guān)法規(guī)部門核查。

    6 統(tǒng)計分析

    臨床方案應(yīng)包括統(tǒng)計分析計劃,應(yīng)與試驗?zāi)康暮驮囼炘O(shè)計相一致[22]。

    數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)完整性,所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的試驗對象必須納入最終的統(tǒng)計分析。應(yīng)分析受試者退出或脫落的原因和嚴(yán)重程度。數(shù)據(jù)剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明,并應(yīng)進(jìn)行靈敏度分析,以評價其對研究結(jié)果的影響[23]。

    數(shù)據(jù)分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計分析方法。試驗方案應(yīng)明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值(非劣效界值)等,界值的確定應(yīng)有依據(jù)[24]。

    療效分析時不能僅報告P值,還應(yīng)給出組間療效的差異及其95%置信區(qū)間的估計,并做統(tǒng)計學(xué)檢驗。

    安全性評價應(yīng)分別描述試驗組和對照組治療前正常、治療后異常的例數(shù)及占比。不良事件用不良事件發(fā)生例數(shù)及發(fā)生率進(jìn)行描述,并對此比例進(jìn)行χ2檢驗或Fisher精確概率法檢驗。應(yīng)記錄并評價所有試驗過程中發(fā)生的不良事件,并描述其類型、頻率以及與被驗證器械的相關(guān)性等。

    7 展望

    植入式骶神經(jīng)刺激系統(tǒng)產(chǎn)品的適應(yīng)癥具有多樣性。本文中的試驗設(shè)計不能完全覆蓋臨床試驗可能發(fā)生的各種具體情況。如果產(chǎn)品發(fā)生設(shè)計變更或境外臨床數(shù)據(jù)不充分時,也可能需要在境內(nèi)開展臨床試驗,申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的實際情況進(jìn)行科學(xué)、合理的試驗設(shè)計,并提供相關(guān)依據(jù)[25]。技術(shù)審評部門將不斷跟蹤技術(shù)發(fā)展,完善該類產(chǎn)品的技術(shù)審評要求,以幫助該類產(chǎn)品盡早進(jìn)入市場并獲得臨床應(yīng)用。

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