心腎綜合征

陳康寅, 李廣平

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心腎綜合征

陳康寅, 李廣平

(天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心臟內(nèi)科, 天津心臟病學(xué)研究所, 天津 300211)

心腎綜合征特指在心力衰竭的治療過程中, 由于患者的腎功能出現(xiàn)明顯下降, 而導(dǎo)致心力衰竭治療效果欠佳。目前, 其診斷尚無統(tǒng)一標準, 有學(xué)者將診斷標準確定為, 在急性心力衰竭時血清肌酐升高3.0～5.0 mg/dl或者腎小球濾過率下降15 ml/min以上。心腎綜合征確切發(fā)病率仍不清楚, 但有研究顯示, 其在心力衰竭患者中的發(fā)病率可達30%左右。心腎綜合征的病理生理機制比較復(fù)雜, 中心靜脈淤血、神經(jīng)內(nèi)分泌激活、貧血、氧化應(yīng)激和腎交感神經(jīng)過度激活可能是導(dǎo)致心腎綜合征的重要原因。心腎綜合征的治療仍是一個很大的難題。原則上首先應(yīng)糾正心腎綜合征的可逆性誘因; 其次, 需要確定患者腎灌注狀態(tài), 保證收縮壓在80 mmHg以上, 平均壓在60 mmHg以上, 對于低心排血量患者, 可嘗試使用硝酸酯類藥物, 降低心臟前后負荷; 此外, 還需及時停用影響腎功能的藥物。具體講, 利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、血液濾過、重組人B型利鈉肽和加壓素拮抗劑均可考慮應(yīng)用。本文就心腎綜合征的上述相關(guān)問題做一綜述。

心腎綜合征; 心力衰竭; 腎功能不全

盡管很早以前醫(yī)生們就認識到心、腎之間的協(xié)同作用在維持機體的血容量、血管張力和血流動力學(xué)穩(wěn)定方面至關(guān)重要, 許多研究也發(fā)現(xiàn)在慢性心力衰竭的患者中, 腎功能不全或者腎功能下降者很常見, 然而, 直至2004年心腎綜合征的概念才被提出并受到廣泛關(guān)注。但是, 目前對心腎綜合征的認識仍存在諸多分歧和不明確之處。本文就近年來心腎綜合征的定義、分型、流行病學(xué)、病理生理特點、診斷及治療等方面的研究進展做一綜述。

1 心腎綜合征的定義

2004年, 美國國立心臟、肺及血液研究所的一個工作組給出了最早的心腎綜合征定義: 心腎綜合征特指在心力衰竭的治療過程中, 由于患者的腎功能出現(xiàn)明顯下降, 而導(dǎo)致心力衰竭治療效果欠佳[1]。盡管這種定義簡潔而易于理解, 且仍為多數(shù)學(xué)者所認同, 但是心腎綜合征的定義一直存在分歧。Ronco等[2]認為心、腎之間影響是相互的, 應(yīng)該將心腎綜合征的定義擴展為: 心、腎的聯(lián)合病理生理異常, 心（或腎）的急、慢性功能失常引起腎（或心）的急、慢性功能不全。該定義表明心、腎均可作為心腎綜合征的原發(fā)器官, 并強調(diào)了心、腎之間相互影響的雙向性和復(fù)雜性。

2 心腎綜合征的分型

Ronco等[2]依據(jù)原發(fā)器官和病程將心腎綜合征分為5型（表1）。Ronco分型顧及到了心、腎之間的相互影響, 因此該定義及分型受到了心、腎同行的廣泛認同。但是, 此種分型將病程作為分型的依據(jù)之一, 并不能涵蓋心腎疾患的各種不同組合, 如急性左心衰竭合并慢性腎功能不全, 反之亦然。所以, Ronco分型的合理性仍有待于進一步驗證。最近, 蓋兢涇等[3]提出了簡化的心腎綜合征分型（表2）, 該分型依據(jù)原發(fā)病不同將心腎綜合征分為3型。此分型尚未引起國內(nèi)外同行的關(guān)注, 其臨床價值有待檢驗。

表1 心腎綜合征的Ronco分型

表2 心腎綜合征的簡化分型

3 心腎綜合征的流行病學(xué)

由于定義的分歧, 心腎綜合征的確切發(fā)病率難以確定。此外, 盡管Ronco等[2]定義全面, 但定義過于廣泛、針對性不強, 對臨床診斷和治療指導(dǎo)價值有限。鑒于心力衰竭導(dǎo)致腎臟損害仍是目前最廣為接受的心腎綜合征定義[1], 因此, 本文的后續(xù)部分將以此定義為標準對心腎綜合征進行闡述。

美國的一項全國急性失代償性心力衰竭注冊研究（Acute Decompensated Heart Failure National Registry, ADHERE）[4]調(diào)查了105 000例急性左心衰竭住院患者, 結(jié)果顯示, 其中30%患者有慢性腎功能不全病史, 21%患者血清肌酐水平高于2.0 mg/dl, 9%患者肌酐水平高于3.0 mg/dl。McAlister等[5]發(fā)現(xiàn)在754例門診心力衰竭患者中, 有17%的患者血清肌酐清除率＜90 ml/min, 31%的心功能Ⅲ級患者和39%的心功能Ⅳ級（紐約心臟病協(xié)會分級, NYHA）患者其肌酐清除率＜30 ml/min。

4 心腎綜合征的病理生理機制

心腎綜合征的病理生理機制目前尚不明確。但值得注意的是, 心力衰竭患者的腎功能的下降與否及其程度與射血分數(shù)高低無關(guān), 事實上很多心腎綜合征患者的射血分數(shù)正常[6]。許多觀察性研究提示, 心腎綜合征的病理生理機制比較復(fù)雜, 遠非心輸出量下降一個因素所能解釋。

近年來的許多研究并不支持腎低灌注為心力衰竭時腎功能惡化的主要原因; 相反, 越來越多的研究提示中心靜脈淤血、神經(jīng)內(nèi)分泌激活、貧血、氧化應(yīng)激和腎交感神經(jīng)過度激活可能是導(dǎo)致心腎綜合征的重要原因[1,7]。充血性心力衰竭和肺動脈導(dǎo)管插入術(shù)的有效性評估（Evaluation Study of Congestive Heart Failure and Pulmonary Artery Catheterization Effectiveness, ESCAPE）研究[8]入選了433例急性心力衰竭患者, 評價了肺動脈導(dǎo)管測壓指導(dǎo)治療的效果。研究顯示, 基線腎功能和心臟指數(shù)之間并無相關(guān)性; 左室射血分數(shù)的升高也并不引起腎功能的改善、死亡率的下降或者再入院率的減少; 只有右房壓力而非動脈血流與基線肌酐水平顯著相關(guān)。Mullens等[9]研究也表明, 只有中心靜脈壓力與心力衰竭時腎功能惡化顯著相關(guān)。這兩項研究均提示, 靜脈淤血是導(dǎo)致心腎綜合征的重要原因。

有學(xué)者[10]總結(jié)了心腎綜合征的危險因素（表3）, 但鑒于其病理生理機制尚不明確, 這些危險因素與心腎綜合征是否具有因果關(guān)系尚有待驗證。

5 心腎綜合征的診斷

早期識別不僅是心腎綜合征治療的前提, 也有助于緩解病情, 延長患者的生存期。由于心腎綜合征定義的不統(tǒng)一和不明確, 其診斷存在一定的困難。一些學(xué)者將心力衰竭導(dǎo)致的腎功能顯著下降定義為: 血肌酐升高＞3.0 mg/dl[11]。但眾所周知, 依據(jù)血肌酐水平診斷腎功能損害的敏感性很低。因此, 另有學(xué)者提出可依據(jù)肌酐清除率或腎小球濾過率進行診斷。Francis等[12]提出腎功能顯著下降定義應(yīng)為: 腎小球濾過率低于60 ml/（min·m2）。而Tang等[10]認為心腎綜合征時的腎功能顯著下降應(yīng)該是: 在急性心力衰竭時血清肌酐升高3.0～5.0 mg/dl或者腎小球濾過率下降15 ml/min以上。所以, 心腎綜合征診斷的標準尚不統(tǒng)一。

表3 心腎綜合征的危險因素

6 心腎綜合征的治療

心腎綜合征的治療仍是一個很大的難題。盡管已有研究證實血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗體劑（angiotensin receptor blocker, ARB）等藥物在慢性腎功能不全患者中的療效至少不亞于其在心力衰竭中的療效[13], 但絕大多數(shù)的心力衰竭臨床試驗均將顯著腎功能不全作為排除標準。因此, ACEI、ARB和醛固酮受體拮抗劑等在心腎綜合征中使用率還很低。

6.1 治療原則

心腎綜合征的治療首先應(yīng)糾正心腎綜合征的可逆性誘因。我們需評價患者的體液平衡狀態(tài)、血壓（是否低血壓）、心輸出量、貧血和原有腎臟疾病。當(dāng)我們考慮患者存在心腎綜合征時, 首先需要確定患者是否存在循環(huán)血量不足, 因為過度利尿可加重其他藥物如ACEI和ARB等對腎臟的不利影響; 另外, 過度利尿可使體內(nèi)的神經(jīng)體液因子過度激活。

其次, 需要確定患者腎灌注狀態(tài), 需保證收縮壓在80 mmHg以上, 平均壓在60 mmHg以上?；颊邿o低血壓時, 還需確定是否存在低心排血量血量的情況。正性肌力藥物是治療低心排血量血量的有效藥物, 但研究報道多巴胺和磷酸二酯酶抑制劑氨力農(nóng)、米力農(nóng)會增加遠期死亡率, 而鈣離子增敏劑左西孟旦也未能改善患者的遠期預(yù)后[14]。對于那些血壓尚可, 但四肢厥冷的低心排血量患者, 可嘗試使用硝酸酯類藥物, 降低心臟前后負荷, 增加心排血量。

此外, 還需及時停用影響腎功能的藥物, 如非甾體類消炎藥、環(huán)孢素等。最后, 當(dāng)我們糾正了低血壓、低心輸出量、高外周血管阻力等因素后, 腎功能仍不見好轉(zhuǎn)或持續(xù)惡化時, 我們應(yīng)該考慮患者存在原有的腎臟疾病。

6.2 治療措施

6.2.1 利尿劑 呋噻米是急性左心衰竭患者最常用的袢利尿劑, 但利尿劑抵抗是心力衰竭常見的并發(fā)癥。過度利尿可導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin angiotensin aldosterone system, RAAS）激活, 加劇腎損害。為了減少利尿劑抵抗并預(yù)防腎損害, 有研究者建議袢利尿劑不進行靜脈注射, 而應(yīng)緩慢靜脈滴注2～4h, 并根據(jù)患者的腎功能、血壓和利尿劑用藥史調(diào)整劑量[15]。袢利尿劑聯(lián)合噻嗪類藥物可有效減少利尿劑抵抗和水鈉潴留, 另外，利尿劑同時也可聯(lián)合正性肌力藥物以增強利尿效果。利尿治療應(yīng)該循序漸進, 過快的利尿會導(dǎo)致循環(huán)血量不足, 反而加劇腎損害[2]。然而急性心力衰竭的優(yōu)化策略評價（Dose Optimization Strategy Evaluation, DOSE) 研究[16]采用2×2析因分析設(shè)計, 比較急性左心衰竭患者應(yīng)用靜脈注射呋噻米與持續(xù)靜脈滴注呋噻米、小劑量與大劑量給予呋噻米對患者臨床癥狀和腎功能的影響，顯示上述4種方案對臨床癥狀和腎功能的影響無顯著性差異。

6.2.2 ACEI和ARB ACEI和ARB是治療慢性心力衰竭的主要藥物之一。ACEI和ARB并不導(dǎo)致腎損害, 但會改變腎血流動力學(xué), 降低腎小球濾過率。在高容量負荷時應(yīng)用ACEI或ARB可減輕腎小球高灌注, 從而緩解腎損傷。然而, 由于腎小球濾過率的維持高度依賴于血管緊張素Ⅱ, 而輕微的腎小球濾過率降低即可導(dǎo)致腎功能失代償[17], 因此, 為了減少腎功能不全的發(fā)生, ACEI和ARB應(yīng)該在患者無明顯低血容量時加用, 且從小劑量開始應(yīng)用。

6.2.3 血液濾過 體外血液濾過可有效去除體內(nèi)過多的等張液體。但是超濾速度不應(yīng)高于間質(zhì)流體動員率（14～15 ml/min）, 否則會激活RAAS, 加劇腎損害[7]。此外, 去除相同的液體量, 超濾較利尿劑能去除更多的鈉, 因此可能有更好的腎保護作用。比較超濾或靜脈注射利尿劑治療急性失代償性充血性心力衰竭（Intravenous Diuretics for Patients Hospitalized for Acute Decompensated Congestive Heart Failure, UNLOAD) 研究顯示, 相比于利尿劑, 超濾可顯著降低患者的再住院率。但UNLOAD研究人群為普通心力衰竭患者, 正在進行的搶救急性失代償心力衰竭心腎功能研究（Cardiorenal Rescue Study in Acute Decompensated Heart Failure, CARRESS-HF）將對超濾治療在心腎綜合征患者中的療效進行評價。

6.2.4 重組人B型利鈉肽（Nesiritide）Nesiritide是基因重組人B型利鈉肽, 它具有利尿、擴血管作用, 可有效減輕急性左心衰竭時的肺淤血。但是, 已有多項研究顯示, Nesiritide可能加重心力衰竭患者的腎損害[18]。但是, 也有研究發(fā)現(xiàn)小劑量的Nesiritide具有腎臟保護作用[19]。最近公布的Nesiritide治療急性失代償性心力衰竭臨床有效性（Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Decompensated Heart Failure Trial, ASCEND-HF）研究顯示[20], 在急性左心衰竭患者中, 與安慰劑組對比, Nesiritide [2 μg/kg靜脈注射, 繼之以0.01 μg/（kg·min）持續(xù)靜脈滴注] 雖并未減少30天時的再入院率和死亡率, 但Nesiritide并未對腎功能產(chǎn)生不利影響。目前認為, Nesiritide的劑量在0.005～0.01 μg/（kg·min）對腎功能沒有明顯影響, 而0.0025～0.005 μg/（kg·min）的Nesiritide在無負荷量時可能具有腎臟保護作用[19]。

6.2.5 其他治療 Tolvaptan是目前唯一美國食品和藥物管理局批準用于心力衰竭治療的加壓素拮抗劑。它尤其適用于高血容量的低鈉血癥患者。然而, 有研究表明, 與標準治療相比, Tolvaptan雖可改善心力衰竭的臨床癥狀和血流動力學(xué)指標, 但對長期預(yù)后并無顯著改善[21]。

心力衰竭時血清腺苷水平升高, 可導(dǎo)致腎小球入球動脈收縮, 腎小球濾過率下降。腺苷拮抗劑可選擇性地阻斷腺苷1型受體, 促進鈉水排出體外。盡管一些小規(guī)模研究表明, 心力衰竭患者應(yīng)用腺苷拮抗劑后出現(xiàn)明顯的利尿、利鈉效果, 但最近的一項研究卻否定了它的臨床療效[22]。

7 小 結(jié)

心腎綜合征是一個復(fù)雜的臨床綜合征, 由于其定義和病理生理機制的不確定性, 其診治仍存在諸多困難。心腎綜合征的診治需要心血管內(nèi)科、心臟外科、腎臟內(nèi)科和危重癥急救科的通力協(xié)作。尤為重要的是, 我們需要在日常工作中認識到心腎綜合征的存在, 并意識到它對患者治療和預(yù)后的重要影響。總之，目前大力發(fā)展心腎綜合征的臨床和基礎(chǔ)研究十分必要和迫切。

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（編輯: 任開環(huán)）

Cardiorenal syndrome

CHEN Kangyin, LI Guangping

(Department of Cardiology, Second Hospital, Tianjin medical university, Tianjin Institute of Cardiology, Tianjin 300211, China)

Cardiorenal syndrome(CRS) has been defined as a state in which therapy to relieve heart failure(HF) symptoms is limited by further worsening renal function. Currently, there is no widely accepted standard for the diagnosis of CRS syndrome. But some researchers have suggested that CRS can be diagnosed when renal function worsens with creatinine elevation＞3-5 mg/L or glomerular filtration rate decrement＞9-15 ml/min. Nowadays, the exact prevalence of CRS remains unclear. Some studies revealed that the incidence of CRS in case of HF reached as high as 30%. The mechanisms behind CRS are complex. Central venous congestion, neuroendocrine hyperactivity, anemia, oxidative stress and renal sympathetic nerve hyperactivity have been demonstrated to be important reasons causing cardiorenal syndrome. The treatment for CRS remains a big challenge. The first principle of the treatment is to correct the reversible risk factors. Stable renal perfusion is also needed by sustaining systolic blood pressure over 80 mmHg or mean blood pressure over 60 mmHg. For those with low cardiac output, nitrates might be helpful. Further, medications with renal toxicity should be withdrawn timely. Diuretics, angiotensin converting enzyme inhibitor/angiotensin receptor blocker, hemofiltration, recombinant human B-type natriuretic peptide can be used as appropriate choice.

cardiorenal syndrome; heart failure; renal insufficiency

R59

A

10.3724/SP.J.1264.2012.00001

2011-02-17;

2011-04-30

天津醫(yī)科大學(xué)新世紀人才項目.

李廣平, Tel: 022-88328649, E-mail: tjcardiol@126.com