老年人腎功能、貧血和促紅細胞生成素的相關(guān)性

楊華昱, 顧 鄉(xiāng), 陳海平

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老年人腎功能、貧血和促紅細胞生成素的相關(guān)性

楊華昱, 顧 鄉(xiāng), 陳海平

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院醫(yī)療保健中心老年腎病組, 北京 100050）

通過分析老年人腎小球濾過率（GFR）和血清促紅細胞生成素（EPO）水平對老年貧血患病率的影響, 探討老年貧血發(fā)生的相關(guān)因素及其與老年人腎功能水平的關(guān)系。選取200例年齡≥60歲的老年患者作為觀察對象, 既往無慢性疾病的健康體檢者30人作為正常對照組。采用Cockcroft-Gault方程計算eGFR; 根據(jù)eGFR分為A組[eGFR＞50 ml/（min·1.73m2）, 62例]、B組[30 ml/（min·1.73m2）≤eGFR≤50 ml/（min·1.73m2）, 114例]和C組[eGFR＜30 ml/（min·1.73m2）, 24例]; 66例老年貧血患者再根據(jù)GFR估算值（eGFR）分為AA組、AB組和AC組（分組標準同上）。測定血紅蛋白（Hb）、血肌酐（Scr）、EPO水平。伴隨著腎功能水平的降低, 老年人貧血患病率呈升高趨勢, 并且A, B, C 3組之間比較均有顯著性差異（＜0.05）; 正常對照組Log EPO與Hb呈負相關(guān)（2= 0.219,= 0.009）; A組Log EPO與Hb成負相關(guān)（2= 0.065,= 0.045）, B組Log EPO與Hb之間無相關(guān)關(guān)系, C組Log EPO與Hb為正相關(guān)（2= 0.294,= 0.006）; 老年貧血患者隨著腎功能水平的降低, EPO呈現(xiàn)下降趨勢, AA組和AC組比較有顯著性差異（= 0.042）。老年人腎功能水平中度減退時貧血患病率即顯著增加; 隨著年齡的增長, 老年人EPO的分泌代償性增加, 但隨著eGFR的不斷下降, 這種代償機制逐漸減弱; 當腎功能水平嚴重降低時, EPO分泌的減少是老年貧血發(fā)生的主要原因。

老年人; 腎小球濾過率; 貧血; 促紅細胞生成素

貧血在老年人群中十分常見, 患病率隨著年齡的增長及腎功能的下降而增高。研究表明, 貧血對老年人的行為能力及生活質(zhì)量都會產(chǎn)生較大的負面影響, 并增加住院率及死亡率[1]。促紅細胞生成素（erythropoietin, EPO）的表達受年齡及腎功能因素的影響, 因此, 腎功能與老年人貧血的發(fā)生密切相關(guān)。本文就老年人貧血、腎功能和EPO之間的相關(guān)性, 進行了前瞻性的臨床研究。

1 對象與方法

1.1 對象

年齡≥60歲的老年住院患者200例, 平均年齡（79.56±8.47）歲, 男性159例, 女性41例; 同時以既往無慢性疾病的健康體檢者30例作為正常對照組, 平均年齡（48.63±6.09）歲, 男性20例, 女性10例。

本實驗參照國內(nèi)慢性腎衰竭分期標準[2], 根據(jù)腎小球濾過率估算值（estimated glomerular filtration rate, eGFR）水平, 將200例老年患者分為A組: eGFR＞50 ml/（min·1.73m2）, 62例; B組: eGFR 30～50 ml/（min·1.73m2）, 114例; C組: eGFR＜30 ml/（min·1.73m2）, 24例。根據(jù)血紅蛋白（hemoglobin, Hb）水平, 將200例老年患者分為貧血組和非貧血組, 其中貧血組66例, 非貧血組134例。貧血組患者再根據(jù)eGFR水平分為AA組, AB組和AC組（分組標準同前）。

排除標準: （1）應(yīng)用重組人促紅細胞生成素的患者; （2）急性腎功能衰竭、多囊腎、紅細胞增多癥等血液系統(tǒng)惡性腫瘤、晚期腫瘤患者; （3）出血性疾病患者; （4）病因明確的營養(yǎng)不良性貧血患者。

1.2 研究方法

1.2.1 基本情況記錄 記錄患者性別、年齡、身高、體質(zhì)量及高血壓病、糖尿病、冠心病、腦血管病等疾病情況。

1.2.2 檢測指標 （1）抽取空腹靜脈血, 采用苦味酸法, 于Olympus AU5400自動生化分析儀上測定血肌酐（serum creatinine, Scr）。（2）應(yīng)用日本執(zhí)信Sysmex XT-1800血細胞分析儀測定Hb水平。（3）空腹靜脈血3～4 ml, 分離血清, 置于－80℃冰箱凍存待檢, 應(yīng)用酶免法方法測定EPO水平, EPO試劑盒購自美國ADL公司。（4）根據(jù)Cockcroft-Gault方程計算內(nèi)生肌酐清除率（endogenous creatinine clearance, Ccr）, Ccr = [（140－年齡）×體質(zhì)量×（0.85女性）]/（72×Scr）, Scr單位為mg/dl; 計算出的Ccr乘以0.84轉(zhuǎn)換為GFR, 以體表面積（body surface area, BSA）進行校正, 得出eGFR, 即eGFR[ ml/（min·1.73m2）]= Ccr×0.84×1.73/BSA; BSA采用DuBois方程計算: BSA（m2）= 0.007184×體質(zhì)量（kg）0.425×身高（cm）0.725。

1.2.3 貧血診斷標準 根據(jù)國內(nèi)貧血診斷標準, 成年男性血紅蛋白＜120g/L, 成年女性血紅蛋白＜110g/L[2]診斷為貧血。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 腎功能與貧血患病率

2.1.1 老年患者的基本情況 200例老年患者中, A組平均年齡最低, 3組之間比較具有顯著性差異（＜0.001）; A組平均血紅蛋白水平最高, 3組之間比較有顯著性差異（＜0.01）; 3組患者男、女比例、慢性基礎(chǔ)疾病的患病率（如高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗死等）均無統(tǒng)計學(xué)差異（表1）。

2.1.2 患者貧血患病率的比較 200例老年患者中, 貧血患者66例, 貧血總患病率為33%。由表1可見, 伴隨著腎功能水平的降低, 貧血患病率呈升高趨勢, 并且3組之間比較均有顯著性差異（A組C組,＜0.001; B組C組,= 0.004; A組B組,= 0.015）。

表1 200例老年患者基本情況

注: Scr: 血清肌酐; eGFR: 腎小球濾過率估算值; Hb: 血紅蛋白。與A組比較,*＜0.05,**＜0.01,***＜0.001;與B組比較,###＜0.001

2.2 EPO與Hb水平的相關(guān)性分析

2.2.1 老年貧血組及非貧血組與正常對照組EPO水平 老年貧血組及非貧血組Log EPO水平均高于正常對照組（＜0.01; 表2）。

表2 老年貧血患者及非貧血患者與正常對照組EPO比較

注: 與正常對照組比較,**＜0.01

2.2.2 正常對照組EPO水平與Hb水平的相關(guān)性分析 在正常對照組, LogEPO與Hb之間成負相關(guān)關(guān)系?；貧w方程為Log EPO = 2.642－0.01×Hb（2= 0.219,= 0.009; 圖1A）。

2.2.3 老年組各分組EPO水平與Hb水平的相關(guān)性分析 200例老年患者中, A組Log EPO與Hb之間為負相關(guān), 回歸方程為LogEPO = 2.006－0.006×Hb（2= 0.065,= 0.045 ; 圖1B）; B組Log EPO與Hb之間無相關(guān)關(guān)系（圖1C）; C組Log EPO與Hb之間為正相關(guān), 回歸方程為Log EPO = 0.428＋0.008×Hb（2= 0.294,= 0.006; 圖1D）。

圖1 EPO與Hb水平的相關(guān)性分析

Figure 1 Correlation analysis for Log EPO and Hb

A: 正常對照組; B: A組; C: B組; D: C組

2.3 老年貧血患者EPO和eGFR水平

AA組、AB組和AC組血清Log EPO水平分別為（1.47±0.34）, （1.34±0.29）和（1.18±0.27）mU/ml,表明隨著腎功能水平的降低, EPO呈下降趨勢。其中AA組和AC組比較有統(tǒng)計學(xué)差異（= 0.042）, 但AA組和AB組之間及AB組和AC組之間無統(tǒng)計學(xué)差異（圖2）。

3 討 論

貧血作為老年常見病, 近年來發(fā)病率呈上升趨勢。本研究得到的老年人貧血患病率為33%, 與中國疾病防控中心的統(tǒng)計結(jié)果近似[3], 但明顯高于美國第三次國家健康和營養(yǎng)調(diào)查報告（National Health and Nutrition Examination SurveyⅢ, NHANES Ⅲ）調(diào)查得到的10.6%[4], 這可能與調(diào)查人群的種族、營養(yǎng)狀況、生活環(huán)境等因素的差異有關(guān)。本研究還證實, 貧血患病率隨年齡增長而逐漸升高。大量研究資料顯示, 貧血使老年人的生活質(zhì)量及生存時間顯著下降。國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn), 老年貧血患者較非貧血患者更易出現(xiàn)生活自理能力下降、認知功能障礙以及抑郁情緒[1]; 輕度貧血即可引起老年人全因死亡率及住院風(fēng)險的顯著增加[5]。

圖2 老年貧血組EPO與eGFR關(guān)系

Figure 2 Correlation of EPO and eGFR in the elderly with anemia

與A, C組比較,*＜0.05

本研究對200例老年患者的腎功能水平與貧血患病率之間的關(guān)系進行了比較, 結(jié)果發(fā)現(xiàn), 隨著腎功能的下降, 貧血患病率逐漸升高, 且當eGFR＜50 ml/（min·1.73m2）時, 貧血患病率即顯著性增加, 這與Cumming等[6]的研究結(jié)論一致。關(guān)于腎功能水平與貧血關(guān)系的研究, 國外也有其他相關(guān)文獻報道。Drion等[7]發(fā)現(xiàn), 在腎功能不全的早期[60 ml/（min·1.73m2）≤eGFR≤90 ml/（min·1.73m2）],便有相當一部分患者的血紅蛋白水平顯著性下降。Akizawa等[8]認為, 當GFR＜45 ml/（min·1.73m2）時, 腎功能水平與貧血患病率呈顯著負相關(guān)關(guān)系。雖然上述研究中出現(xiàn)貧血患病率增加的腎功能臨界值不盡相同, 但有一點結(jié)論是一致的, 即隨著腎功能水平的下降, 老年人的貧血患病率逐漸增加。由此可見, 腎功能受損可能是導(dǎo)致老年人貧血發(fā)生的重要原因之一[9]。

EPO由腎小管旁間質(zhì)細胞分泌, 通過刺激骨髓造血干細胞分化增殖, 促進紅細胞的生成, 對機體供氧環(huán)境發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用[10]。正常情況下, 當Hb水平降至正常范圍以下時, 腎小管周圍成纖維細胞將迅速分泌EPO入血, 此時Hb與EPO的含量呈明顯的負性相關(guān)關(guān)系[11]; 而Hb濃度正常時, EPO處于相對低水平狀態(tài), Hb與EPO也呈負性相關(guān)。本研究中. 正常對照組EPO與Hb之間呈負相關(guān)關(guān)系, 也證實了上述觀點。

目前, 國內(nèi)外在老年人群中研究EPO的相關(guān)報道比較少見, 因此年齡對于EPO的確切影響目前尚不明確。多數(shù)學(xué)者認為, 老年人機體內(nèi)的EPO絕對水平較年輕人有所增加。Ershler等[12]在對143名受試者進行的縱向研究中發(fā)現(xiàn), 無論是否存在貧血, 血清EPO的整體水平均會隨年齡的增長而呈現(xiàn)上升趨勢; Makarova等[13]在近期的研究中證實, 在各個年齡段之間, 血清EPO的水平均無顯著性差異。可見, 盡管老年人各個臟器均出現(xiàn)不同程度的生理性衰竭, 但機體對于紅細胞的加速更新仍存在一定的代償機制, 老年人體內(nèi)EPO水平并沒有絕對的缺乏。然而, 高齡仍是貧血發(fā)生的主要危險因素之一。這或許是因為老年人體內(nèi)造血干細胞對EPO的應(yīng)答機制受損, 機體對低氧環(huán)境的EPO反饋活動減弱, 腎臟無法及時產(chǎn)生足夠的EPO來維持正常的Hb水平, 即出現(xiàn)了EPO分泌的相對缺乏, 最終導(dǎo)致了貧血的發(fā)生[14]。本研究中貧血組和非貧血組EPO水平均高于正常對照組, 與Ershler等[12]研究結(jié)果相一致, 我們推測, 老年貧血患者只是存在相對的EPO分泌不足, 而并非EPO的絕對缺乏。

由于EPO主要由腎臟產(chǎn)生, 在腎功能的減退同時, EPO的分泌也會隨之減少, 這也是造成腎性貧血的主要原因。本研究將老年患者根據(jù)不同eGFR水平進行分組, 分別測定3組的EPO水平, 發(fā)現(xiàn)隨著腎功能水平的降低, EPO的濃度也呈下降趨勢, 其中只有A組[eGFR＞50 ml/（min·1.73m2）]和C組[eGFR＜30 ml/（min·1.73m2）]比較有顯著性差異（= 0.042）, 因此我們推斷, 老年人只是在腎功能水平嚴重下降, 即GFR＜30 ml/（min·1.73m2）時, EPO的水平才會顯著性下降, 這與Alessandro等[15]研究結(jié)果相似。腎功能嚴重受損導(dǎo)致EPO分泌缺乏的原因十分復(fù)雜, 可能包括腎臟成纖維細胞被破壞或異常表型轉(zhuǎn)化、腎小管細胞損傷和（或）毀損造成旁分泌信號缺乏、病變局部炎性介質(zhì)抑制EPO的生成以及肝臟代償EPO不足等因素[16]。

由于EPO與腎功能水平、貧血之間存在密切和復(fù)雜的關(guān)系, 因此, EPO在老年貧血發(fā)生中的作用值得關(guān)注。我們分別對不同腎功能的A, B, C 3組EPO水平與Hb之間的相關(guān)關(guān)系做出了線性回歸方程。結(jié)果發(fā)現(xiàn), 當eGFR＞50 ml/（min·1.73m2）時, EPO和Hb之間存在負相關(guān)關(guān)系, 與正常對照組基本一致, 這表明, 在此階段, 隨著Hb水平的下降, EPO的分泌是逐漸增加的, 這種變化可能與機體的低氧/EPO反饋調(diào)節(jié)機制有關(guān)[15]。而這種反饋效應(yīng)隨著腎功能的減退呈現(xiàn)逐漸減弱的趨勢, 即當GFR介于30～50 ml/（min·1.73m2）之間時, EPO與Hb無明顯的相關(guān)關(guān)系; 當GFR下降至30 ml/（min·1.73m2）以下時, 機體不能進一步代償, 血清EPO水平會明顯降低, 進而導(dǎo)致Hb水平顯著下降, 這與Ferruh等[17]研究結(jié)論基本一致。造成EPO應(yīng)答下降的原因目前尚不清楚, 或許與炎性細胞因子介導(dǎo)的EPO依賴性細胞通道受損等有關(guān)[14]。

總之, 通過深入分析老年人EPO水平及其與腎功能、貧血之間的相互關(guān)系, 我們得出以下結(jié)論: 老年人在腎功能中度減退時, 即出現(xiàn)貧血患病率的顯著增加; 隨著年齡的增長, 老年人EPO分泌會代償性增加, 但隨著腎功能的不斷減退、低氧/EPO反饋機制的逐漸減弱, 這種代償機制將不足以維持正常的Hb水平, 最終導(dǎo)致貧血的發(fā)生。

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（編輯: 任開環(huán)）

Renal function, anemia and erythropoietin in the elderly

YANG Huayu, GU Xiang, CHEN Haiping

(Division of Geriatric Nephrology, Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University, Beijing 100050, China)

To explore the correlative factors for anemia and the correlation of kidney function with anemia in the elderly through investigating the influence of glomerular filtration rate(GFR) and erythropoietin(EPO) on anemia incidence.A total of 200 elderly patients(≥60 years) were enrolled and divided into three groups according to estimated GFR(eGFR) with Cockcroft-Gault equation: group A(62 cases), eGFR＞50 ml/(min·1.73m2); group B(114 cases), 30 ml/(min·1.73m2)≤eGFR≤50 ml/(min·1.73m2); group C(24 cases), eGFR＜30 ml/(min·1.73m2). Besides, 30 healthy adults were selected as control group. In addition, 66 elderly patients with anemia were divided into group AA, AB and AC according to eGFR (the same as above standard). Hemoglobin(Hb), serum creatinine(Scr) and serum EPO were measured.Anemia incidence of the elderly increased with decline of renal function(＜0.05). Log EPO was negatively correlated with Hb in control group(2= 0.219,= 0.009) and group A(2= 0.065,= 0.045), but positively correlated with Hb in group C(2= 0.294,= 0.006). There was no correlation between LogEPO and Hb in group B. In the elderly with anemia, EPO level decreased with decline of renal function. Compared with group AA, LogEPO was significantly reduced in group AC(= 0.042).In the elderly with moderate decline of renal function, prevalence of anemia increases significantly. EPO shows compensatory increase with age, which is weakened with decrease of eGFR, and low EPO may be a main reason for anemia in the elderly with severe reduced renal function.

elderly; glomerular filtration rate; anemia; erythropoietin

R55; R692.5

A

10.3724/SP.J.1264.2012.00008

2011-10-21;

2011-12-28

顧 鄉(xiāng)為共同第一作者

陳海平, Tel: 010-63137629, E-mail: chp3@sina.com