食管胃連接部腫瘤的認識和爭議

何義富，季楚舒，胡 冰

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院，合肥230001)

目前的研究表明，無論是食管癌高發(fā)區(qū)還是胃癌高發(fā)區(qū)，遠端胃癌的發(fā)生率均呈明顯下降趨勢，而食管胃連接部(EGJ)腫瘤的發(fā)生率卻明顯上升［1］。由于該部位的腫瘤缺乏明確的定義，一些人習(xí)慣將這些腫瘤看作食管遠端癌，另一些人則按近端胃癌治療，還有一些人把這一部位的腫瘤看作是一種獨立的病種。從而使得對這一部位腫瘤的定義、分型以及治療方法產(chǎn)生不一致，也阻礙了學(xué)術(shù)間的交流?，F(xiàn)將此類腫瘤綜述如下。

1 EGJ的定義

EGJ是管狀食管與囊狀胃的交界。解剖學(xué)上，EGJ指內(nèi)鏡下所見到的食管下端縱行柵欄樣血管末梢或最小充氣狀態(tài)下胃黏膜皺襞的近側(cè)緣。組織學(xué)上，EGJ指食管遠端鱗狀上皮與胃黏膜柱狀上皮連接部(SCJ)。鱗狀上皮呈灰白色，柱狀上皮呈橘紅色，兩者相連處呈齒狀，稱齒狀線(Z線)。一般情況下，組織學(xué)上的SCJ與解剖學(xué)上的EGJ處于同一水平。然而，如果下段食管擴張，EGJ變得不甚明確。

2 EGJ腫瘤的分類

Compton 等提出，如果EGJ腫瘤的50%以上在食管一側(cè)則歸屬于食管下段癌，反之則歸屬于胃癌。如果位于食管和胃的腫瘤大小相等，其分類歸屬要根據(jù)腫瘤的細胞學(xué)類型，鱗狀細胞癌、小細胞癌和未分化癌歸屬于食管癌，腺癌歸屬于胃癌。這種分類方法把真正的賁門癌類型給取消了。Kakeji等報道的有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的EGJ腫瘤中，其中64例鱗癌、129例腺癌，提示EGJ腫瘤病理類型既可以是鱗癌又可以是腺癌［2］。

Siewert等將EGJ腺癌進一步分為3種類型:①EGJⅠ型癌，即食管下段腺癌，腫瘤中心或66%的腫瘤在賁門上方1～5 cm范圍，通常源于下段食管特異性腸化(Barrett’s食管)，其可從上方向下侵襲EGJ。②EGJⅡ型腺癌，即真性賁門癌，腫瘤中心或66%的腫瘤在賁門上方1 cm至賁門下方2 cm范圍，源自賁門上皮或EGJ短段腸化生。③EGJⅢ型癌，即賁門下胃癌，腫瘤中心或66%的腫瘤在賁門下方2～5 cm范圍，可向上侵襲EGJ及下段食管。這種分類在流行病學(xué)、病因?qū)W、病理學(xué)以及治療和預(yù)后諸方面各型都有差別，基本得到腫瘤界的認可。但也存在一些缺點，主要是這種分類基于術(shù)前和術(shù)中檢查界定，另外出現(xiàn)裂孔疝和(或)巨大腫瘤時這種分類難以界定。

3 EGJ腫瘤分類與外科手術(shù)治療策略

日本學(xué)者認為EGJ腫瘤如果是位于解剖定位EGJ以上的鱗癌，更多見中下縱隔淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，并且與腫瘤的浸潤深度成比例，相對少的腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。相反，如果是EGJ腺癌，更多的轉(zhuǎn)移見于腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少見。由此作者推薦:對于EGJ鱗癌患者的外科處理是食管切除同時清掃縱隔以及腹腔淋巴結(jié);對于腺癌外科處理是經(jīng)食管裂孔擴大胃切除同時清掃下縱隔以及腹腔淋巴結(jié)。

對于EGJ腺癌，研究相對成熟，按照Siewert等的分類方法推薦如下［3］:Ⅰ型腫瘤推薦經(jīng)胸次全食管以及近端胃切除，近端食管切緣距離腫瘤至少8 cm，遠端切緣距離腫瘤至少5 cm;同時推薦胸腹兩野淋巴結(jié)擴大清掃。如果經(jīng)胸存在禁忌或風(fēng)險很高，經(jīng)裂孔食管切除也可以選擇;此時推薦胸腹兩野淋巴結(jié)加下縱隔淋巴結(jié)切除。Ⅱ型腫瘤有兩種選擇:①經(jīng)腹全胃切除加部分食管切除;②經(jīng)胸或食管裂孔近端胃以及遠端食管切除。如經(jīng)食管裂孔手術(shù)胸腹兩野淋巴結(jié)加下縱隔淋巴結(jié)清掃;經(jīng)胸手術(shù)胸腹兩野淋巴結(jié)擴大清掃。不推薦左側(cè)胸腹膈切除術(shù)。Ⅲ型腫瘤手術(shù)原則基本同胃癌，全胃切除，上切緣距離腫瘤至少5 cm，下緣距離腫瘤2～3 cm，強烈推薦術(shù)中冰凍檢測上切緣是否陰性，以及廣泛切除臨近臟器力求R0切除，淋巴結(jié)清掃力求做到D2根治。

對于局部晚期的EGJ腫瘤，為了提高手術(shù)切除可能建議新輔助化療。有文獻報道EGJ腺癌比遠端胃癌術(shù)前新輔助化療更加有效，提示新輔助化療的地位在EGJ腺癌中更高［4］。然而，在新輔助療化療療效的評價方面涉及病理組織學(xué)完全緩解，病理科醫(yī)師發(fā)揮相當重要的角色［5］。

術(shù)前放化療同步(RCT)是否能進一步提高手術(shù)的切除率以及遠期生存率?來自9個隨機實驗包括1 210例患者(32.4%EGJ腺癌)的薈萃分析顯示:術(shù)前RCT同單一手術(shù)相比提高了5年無病生存率以及總生存率，R0的切除率也明顯提高［HR 0.56(0.42～0.74)，P＜0.000 1］，并且沒有明顯提高術(shù)后的病死率。新近Ⅲ期臨床試驗CROSS研究包括363例患者(72.5%EGJ腺癌)，顯示對于局部晚期腫瘤術(shù)前RCT與單獨手術(shù)相比明顯改善中位總生存期(49個月vs.26個月，P=0.011)。然而，同樣Ⅲ期臨床試驗FFCD9901研究顯示，對于Ⅰ期或Ⅱ期腫瘤(29.2%EGJ腺癌)術(shù)前RCT與單獨手術(shù)相比未有生存優(yōu)勢(中位生存:31.8個月vs.43.8個月，P=0.66)，而且增加術(shù)后病死率(7.3%vs.1.1%)。

4 EGJ腫瘤的分類與外科手術(shù)治療效果

手術(shù)效果及預(yù)后與分型、病期和手術(shù)的根治程度相關(guān)。文獻報告的1 346例獲切除的EGJ腺癌病例總的手術(shù)病死率為3.1%。Siewert分類法比較，Ⅰ型癌預(yù)后較好，Ⅲ型癌因彌漫型及未分化型癌較多預(yù)后最差［6］。Ⅰ型癌接受食管切除的5年生存率達52%，強調(diào)該型癌經(jīng)胸切除可獲更佳局部控制［7］。多變量分析提示，在1 602例EGJ腫瘤中，獲R0切除的5年和10年存活率分別為43.2%和32.7%，獲R1或R2切除者分別是11.1%和6.2%［6］。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度以及存在微轉(zhuǎn)移都與預(yù)后相關(guān)，Ⅱ型癌有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Ⅰ型癌有上腹淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者預(yù)后均差［8］。我國有學(xué)者將EGJ部腫瘤按照Siewert分類發(fā)現(xiàn)［9］:總體以Ⅱ型和Ⅲ型為主。食管遠端腸上皮化生主要見于Ⅰ型，明顯高于Ⅱ、Ⅲ型。TNM分期Ⅲ型患者分期明顯差于Ⅰ型和Ⅱ型。3種類型腫瘤術(shù)后5年總生存率分別為Ⅰ型34%、Ⅱ型27.5%和Ⅲ型24.5%，Ⅰ型優(yōu)于Ⅱ型和Ⅲ型。另外一位國內(nèi)作者研究EGJ部腫瘤報道［10］:符合條件的203例患者中，食管遠端腺癌29例(Ⅰ型)、真性賁門癌80例(Ⅱ型)、賁門下胃癌94例(Ⅲ型)，根治術(shù)后5年生存率分別為37.5%、34.5%和33.3%，3型之間無明顯差別。腫瘤的復(fù)發(fā)率隨腫瘤侵犯深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性數(shù)目而增高，術(shù)后輔以放療對控制局部復(fù)發(fā)可能有效［7］。

5 EGJ腫瘤的分子靶向治療

2006年文獻報道EGJ腺癌患者應(yīng)用吉非替尼療效可以［11］，但新近研究顯示此類腫瘤很少有EGFR基因突變，尤其很少出現(xiàn)吉非替尼敏感突變位點L858R或delE746-A750。他們對于EGJ腺癌不推薦應(yīng)用吉非替尼為基礎(chǔ)的分子靶向治療［12］。然而，由于ToGA研究［13］結(jié)果的發(fā)表，對于EGFR2(HER-2)蛋白過表達或基因擴增陽性的EGJ腺癌晚期患者，赫賽亭以Ⅰ類證據(jù)級別于2011年寫入NCCN指南。EGJ的腺癌高表達EGFR2(HER-2)蛋白與色素原位雜交法檢測一致，而且原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的HER-2蛋白表達和基因擴增也一致，這樣更可靠地選擇合適赫賽亭治療的靶人群。對于晚期EGJ腺癌患者，泰素帝聯(lián)合順鉑的基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗近期有效率提高，但是疾病進展時間以及總生存時間未見改善［14］。關(guān)于西妥昔單抗、帕尼單抗以及拉帕替尼應(yīng)用于EGJ腫瘤的更多臨床試驗正在進行，期待Ⅲ期臨床試驗結(jié)果［15］。

6 小結(jié)

綜上所述，面臨EGJ腫瘤發(fā)病率明顯上升，治愈性的治療策略常常是多學(xué)科綜合治療模式，當然外科是可切除腫瘤的主要手段。對于EGJ腺癌國際基本認可Siewert分類法，然而對于Ⅱ類腺癌手術(shù)策略存在一定爭議。為提高局部晚期EGJ腫瘤手術(shù)切除率，術(shù)前同步放化療結(jié)果令人鼓舞，尚待更多的臨床試驗結(jié)果來證實。至于分子靶向治療在晚期EGJ腫瘤的應(yīng)用，我們拭目以待。

［1］趙晨燕，張祥宏，薛麗英，等.河北省食管癌和胃癌高發(fā)區(qū)居民癌發(fā)生部位的變化及趨勢分析［J］.中華腫瘤雜志，2008，30(1):817-820.

［2］Kakeji Y，Yamamoto M，Ito S，et al.Lymph node metastasis from cancer of the esophagogastric junction，and determination of the appropriate nodal dissection［J］.Surg Today，2012，42(4):351-358.

［3］Gronnier C，Piessen G，Mariette C.Diagnosis and treatment of nonmetastatic esophagogastric junction adenocarcinoma:what are the current options［J］.J Visc Surg，2012，149(1):e23-33.

［4］Reim D，Gertler R，Novotny A，et al.Adenocarcinomas of the esophagogastric junction are more likely to respond to preoperative chemotherapy than distal gastric cancer［J］.Ann Surg Oncol，2012，19(7):2108-2118.

［5］Svrcek M，F(xiàn)léjou JF.Role of the pathologist in the processing of adenocarcinoma of the stomach，oesophagogastric junction and lower third of the oesophagus［J］.Ann Pathol，2011，31(6):419-426.

［6］Feith M，Stein HJ，Siewert JR.Adenocarcinoma of the esophagogastric junction:surgical therapy based on 1602 consecutive resected patients［J］.Surg Oncol Clin N Am，2006，15(4):751-764.

［7］Williams VA，Peters JH.Adenocarcinoma of the gastroesophageal junction:benefits of an extended lymphadenectomy［J］.Surg Oncol Clin N Am，2006，15(4):765-780.

［8］Schurr PG，Yekebas EF，Kaifi JT，et al.Lymphatic spread and microinvolvement in adenocarcinoma of the esophago-gastric junction［J］.J Surg Oncol，2006，94(4):307-315.

［9］徐建平，徐路平，楊云龍，等.Siewert分型標準對賁門癌分型在吉林省的臨床應(yīng)用［J］.中外醫(yī)療，2007，26(23):6.

［10］白紀剛，黨誠學(xué).食管胃連接部腺癌新的分型標準在中國的應(yīng)用［J］.中南大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2007，32(1):138-143.

［11］Dragovich T，McCoy S，F(xiàn)enoglio-Preiser CM，et al.PhaseⅡtrial of erlotinib in gastroesophageal junction and gastric adenocarcinomas:SWOG 0127［J］.J Clin Oncol，2006，24(30):4922-4927.

［12］Wang WP，Wang KN，Gao Q，et al.Lack of EGFR mutations benefiting gefitinib treatment in adenocarcinoma of esophagogastric junction［J］.World J Surg Oncol，2012，10:14.

［13］Bang YJ，Van Cutsem E，F(xiàn)eyereislova A，et al.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer(ToGA):a phase 3，open-label，randomised controlled trial［J］.Lancet，2010，376(9742):687-697.

［14］Pinto C，Di Fabio F，Barone C，et al.Phase II study of cetuximab in combination with cisplatin and docetaxel in patients with untreated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (DOCETUX study)［J］.Br J Cancer，2009，101(8):1261-1268.

［15］Okines A，Cunningham D，Chau I.Targeting the human EGFR family in esophagogastric cancer［J］.Nat Rev Clin Oncol，2011，8 (8):492-503.