皮層功能制圖在語(yǔ)言功能區(qū)腦腫瘤手術(shù)治療中的應(yīng)用

馬 輝，黃 偉，孫勝玉，夏鶴春，孫曉川

(1重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶400016;2寧夏醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院)

腦功能區(qū)腫瘤發(fā)病率占顱內(nèi)腫瘤的33.30% ～58.60%，因此保護(hù)患者神經(jīng)功能的同時(shí)盡可能多的切除腫瘤是其治療的關(guān)鍵。人腦功能區(qū)分布的廣泛性、復(fù)雜性及個(gè)體化差異，決定著任何盲目的擴(kuò)大切除都可能帶來(lái)腦功能區(qū)被破壞的代價(jià)。傳統(tǒng)手術(shù)依賴的腦功能區(qū)定位方法是基于百年前Brodmann's的腦解剖形態(tài)學(xué)層面，如今學(xué)者認(rèn)識(shí)到手術(shù)中識(shí)別腦功能區(qū)時(shí)存在著解剖結(jié)構(gòu)變形、移位、個(gè)體化病例差異以及術(shù)者的主觀判斷等因素限制，客觀精確地腦功能定位和保護(hù)存在困難，尤其是語(yǔ)言相關(guān)區(qū)的功能保護(hù)。語(yǔ)言是人類特有的功能，語(yǔ)言功能的缺失將嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量;國(guó)外研究［1，2］表明，在鄰近語(yǔ)言區(qū)的神經(jīng)腫瘤術(shù)后，患者出現(xiàn)失語(yǔ)及語(yǔ)言功能損害的幾率為38%。隨著科技發(fā)展，血氧依賴功能磁共振(BOLD-fMRI)、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET)和神經(jīng)電生理技術(shù)如皮層電刺激(ECS)等腦功能制圖方法逐漸成為功能區(qū)定位的良好工具。2008年12月～2011年12月，我們應(yīng)用BOLD-fMRI結(jié)合術(shù)中喚醒麻醉下ECS獲得皮層功能制圖定位語(yǔ)言功能區(qū)，在保護(hù)語(yǔ)言功能的同時(shí)最大化切除了腫瘤組織。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院收治的語(yǔ)言相關(guān)功能區(qū)腦腫瘤患者16例，入選條件為聽(tīng)力正常，母語(yǔ)為漢語(yǔ)，簡(jiǎn)易智力檢查量表評(píng)定認(rèn)知功能正常，排除精神障礙及全身器質(zhì)性疾病者;腫瘤位于優(yōu)勢(shì)半球的額葉及顳頂葉近語(yǔ)言功能區(qū)，部分病例存在語(yǔ)言功能障礙及相關(guān)病史。其中男9例、女7例，年齡35～65歲。采用西部失語(yǔ)癥檢查表(中文)進(jìn)行語(yǔ)言功能測(cè)試，10例語(yǔ)言功能正常，6例不同程度的語(yǔ)言功能障礙;無(wú)運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)患者，均具有執(zhí)行BOLD-fMRI刺激任務(wù)的能力。實(shí)驗(yàn)前由語(yǔ)言治療師進(jìn)行語(yǔ)言任務(wù)培訓(xùn)，交代實(shí)驗(yàn)的目的及臨床意義，簽署知情同意書(shū)。

1.2 BOLD-fMRI皮層功能制圖方法

1.2.1 BOLD-fMRI語(yǔ)言區(qū)定位 實(shí)驗(yàn)采用組塊設(shè)計(jì)，患者根據(jù)語(yǔ)音提示完成刺激期任務(wù)。采用朗讀任務(wù)激活運(yùn)動(dòng)性語(yǔ)言區(qū)(broca區(qū))，磁共振語(yǔ)音輔助設(shè)備播放由E-prime軟件編寫(xiě)的漢語(yǔ)語(yǔ)段理解任務(wù)激活理解性語(yǔ)言區(qū)(wernicke區(qū))。選擇合適的患者溝通，培訓(xùn)保證按照指令完成語(yǔ)言任務(wù)。掃描過(guò)程中要求佩戴防磁耳機(jī)減少磁共振掃描噪音影響，避免頭動(dòng)及上下肢的活動(dòng)以減少運(yùn)動(dòng)區(qū)的激活對(duì)圖像采集的干擾。

1.2.2 掃描儀器及參數(shù) 均用美國(guó)GE公司Signa Excite HD 3.0 T磁共振成像系統(tǒng)，正交線圈。本實(shí)驗(yàn)先行常規(guī)MRI檢查，全腦三維(3D)T1加權(quán)掃描后行BOLD-fMRI檢查，常規(guī)MRI參數(shù)為梯度場(chǎng)40 mT/m，切換率 200 mT/ms，掃描層厚 1.4 mm，F(xiàn)OV 240 mm。BOLD-fMRI掃描采用回波平面成像(EPI)序列，相關(guān)參數(shù)為層厚 4 mm，層間距 0 mm，TR 3 000 ms，TE 35 ms，激勵(lì)次數(shù)(NEX)1，反轉(zhuǎn)角 90°，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，掃描時(shí)間324 s，去除前24 s掃描的數(shù)據(jù)以避免干擾。

1.2.3 掃描后評(píng)價(jià) 觀察患者掃描期間按照指令完成任務(wù)的情況，有無(wú)頭動(dòng)及四肢活動(dòng)。利用以色列特拉維夫大學(xué)腦成像中心提供的評(píng)價(jià)量表，詢問(wèn)患者有無(wú)無(wú)頭動(dòng)、走神與不適現(xiàn)象，是否按語(yǔ)音提示完成任務(wù)，詢問(wèn)段落理解任務(wù)時(shí)播放的語(yǔ)段大致意思，確定患者按要求執(zhí)行，以確保圖像效果與BOLD-fMRI定位功能區(qū)的準(zhǔn)確性與單純性［3，4］。

1.2.4 數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 實(shí)驗(yàn)采集的數(shù)據(jù)離線處理，采用國(guó)際神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域通用的SPM2軟件在MATLAB平臺(tái)下進(jìn)行后處理。經(jīng)過(guò)配準(zhǔn)、空間標(biāo)準(zhǔn)化、平滑處理將數(shù)據(jù)編碼后，利用Talairach軟件與Xjview8軟件進(jìn)行精確定位，將功能像疊加在解剖像上，對(duì)所獲數(shù)據(jù)進(jìn)行t檢驗(yàn)，P≤0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。利用時(shí)間信號(hào)曲線計(jì)算、判斷激活腦區(qū)與語(yǔ)言任務(wù)的相關(guān)性，利用Xjview8計(jì)算各個(gè)腦區(qū)與腦葉的激活體素并根據(jù)功能偏側(cè)化指數(shù)(LI)［5～9］確定優(yōu)勢(shì)半球。

1.2.5 圖像融合 將離線處理好的功能相與結(jié)構(gòu)相圖像經(jīng)配準(zhǔn)后輸入神經(jīng)導(dǎo)航工作站，描記腫瘤邊界，以生成顯示激活的broca或wernicke區(qū)與腫瘤的三維關(guān)系;并利用工作站測(cè)量激活的感興趣區(qū)域(ROI)如broca或wernicke區(qū)與腫瘤病變之間的距離［10，11］。

1.3 喚醒麻醉直接電刺激皮層功能制圖方法

1.3.1 術(shù)前評(píng)估及準(zhǔn)備 根據(jù)BOLD-fMRI得到患者個(gè)體化語(yǔ)言功能區(qū)的信息，進(jìn)行術(shù)前評(píng)估并制定術(shù)前計(jì)劃;評(píng)估患者的身體狀況并進(jìn)行神經(jīng)心理測(cè)試，選取有術(shù)中喚醒ECS定位語(yǔ)言功能區(qū)指征的患者進(jìn)行術(shù)中喚醒前準(zhǔn)備。簽署知情同意書(shū)，由麻醉師對(duì)患者進(jìn)行麻醉前的評(píng)估及準(zhǔn)備，交代術(shù)中喚醒下語(yǔ)言任務(wù)的交流細(xì)節(jié)，對(duì)術(shù)中將要呈現(xiàn)給患者的圖片信息等進(jìn)行術(shù)前確認(rèn)［12，13］。

1.3.2 術(shù)中喚醒及手術(shù)操作 根據(jù)患者腫瘤所在位置確定體位，通常采取側(cè)臥位，Mayfield頭架固定頭部。使用短效異丙酚和瑞芬太尼全身麻醉，置入喉罩，術(shù)中持續(xù)靶控輸注異丙酚 3～6μg/mL、瑞芬太尼4～6 ng/mL。手術(shù)開(kāi)始時(shí)給予0.375%羅哌卡因和1%利多卡因的混合液20～40 mL作全層頭皮局部浸潤(rùn)麻醉。利用神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)定位腫瘤及術(shù)前激活的語(yǔ)言功能區(qū)體表投影，設(shè)計(jì)皮瓣。待硬膜剪開(kāi)，相關(guān)皮層暴露，患者生命特征穩(wěn)定時(shí)，逐步減少麻醉藥劑量;待患者清醒后，由語(yǔ)言治療師及麻醉師對(duì)患者的清醒程度及生命特征進(jìn)行評(píng)分，以確定患者能夠進(jìn)行喚醒下語(yǔ)言功能測(cè)試。

1.3.3 術(shù)中喚醒下ECS定位語(yǔ)言功能區(qū) ECS利用皮層電刺激器及相關(guān)監(jiān)護(hù)設(shè)備(Inomed，Germany)，相關(guān)參數(shù)為雙相方波脈沖、頻率60 Hz、電流1～16 mA，電刺激持續(xù)時(shí)間6 s，電流以1 mA增長(zhǎng)，語(yǔ)言區(qū)的電刺激電流4～10 mA。語(yǔ)言區(qū)的相關(guān)皮層均進(jìn)行電刺激，包括計(jì)劃將要切除的皮層;電刺激由同一手術(shù)組完成，由具有神經(jīng)電生理經(jīng)驗(yàn)的高年醫(yī)生執(zhí)行電刺激。在皮層刺激的同時(shí)，患者按術(shù)前培訓(xùn)的語(yǔ)言任務(wù)執(zhí)行計(jì)數(shù)及圖片命名任務(wù)以定位broca或wernicke區(qū);當(dāng)患者出現(xiàn)言語(yǔ)中斷、命名不能、構(gòu)音障礙時(shí)，認(rèn)為患者目前所刺激的為語(yǔ)言相關(guān)功能區(qū)皮層，用紙片做皮層標(biāo)記［12，13］。術(shù)前BOLD-fMRI定位的語(yǔ)言功能區(qū)與術(shù)中喚醒下ECS定位的語(yǔ)言功能區(qū)位點(diǎn)之間的關(guān)系，可分為關(guān)系重疊(＜1 cm)、關(guān)系鄰近(1～2 cm)、關(guān)系不吻合(≥2 cm)［17］。

1.3.4 腫瘤切除與語(yǔ)言功能區(qū)皮層保護(hù) 在ECS定位語(yǔ)言功能區(qū)后，以安全距離10 mm保護(hù)定位的語(yǔ)言功能區(qū);在顯微鏡下及根據(jù)術(shù)中冰凍病理結(jié)果確定腫瘤邊界，盡可能的切除腫瘤。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前BOLD-fMRI定位語(yǔ)言功能區(qū)結(jié)果 除2例為左利手右側(cè)為優(yōu)勢(shì)半球外(LI≤－0.10)，余14例均為右利手左側(cè)優(yōu)勢(shì)半球(LI≥0.10)。在朗讀任務(wù)下，可見(jiàn)broca區(qū)激活明顯，同時(shí)可見(jiàn)運(yùn)動(dòng)區(qū)的激活;在段落理解任務(wù)激活wernicke的同時(shí)，左右側(cè)大腦對(duì)應(yīng)的聽(tīng)覺(jué)語(yǔ)言區(qū)也有明顯激活。此外雙側(cè)頂下小葉、雙側(cè)島葉前部、雙側(cè)丘腦、基底節(jié)區(qū)及小腦上部也有部分激活。激活圖清楚的顯示了語(yǔ)言功能區(qū)腫瘤與相鄰近broca區(qū)與wernicke區(qū)的關(guān)系，為個(gè)體化的術(shù)前評(píng)估與手術(shù)入路設(shè)計(jì)提供了依據(jù)。

2.2 術(shù)前BOLD-fMRI定位語(yǔ)言功能區(qū)與術(shù)中皮層電刺激位點(diǎn)的相關(guān)性 本組4例在ECS下刺激術(shù)前fMRI定位的語(yǔ)言區(qū)時(shí)，出現(xiàn)了言語(yǔ)中斷、言語(yǔ)遲緩、理解障礙等表現(xiàn)，證明術(shù)前BOLD-fMRI定位語(yǔ)言功能區(qū)與術(shù)中ECS位點(diǎn)為關(guān)系重疊。

2.3 術(shù)后療效及隨訪 本組病變?nèi)谐?0例，次全切除3例，大部分切除3例。術(shù)后語(yǔ)言功能明顯改善6例，無(wú)變化6例，短暫性感覺(jué)性失語(yǔ)2例，有明顯語(yǔ)言功能障礙2例(術(shù)后3個(gè)月再次行BOLD-fMRI定位語(yǔ)言功能區(qū)，可見(jiàn)功能區(qū)重塑，患者語(yǔ)言功能改善)。

3 討論

研究表明，腫瘤切除的范圍是影響腦腫瘤(如膠質(zhì)瘤)患者預(yù)后的主要因素。外科治療腦腫瘤的最大目標(biāo)是最大程度的切除腫瘤組織，以減輕癥狀、延長(zhǎng)生存期，并提供準(zhǔn)確的組織學(xué)和分子生物學(xué)診斷，同時(shí)盡可能的減少對(duì)感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言和認(rèn)知功能的損害。手術(shù)切除累及語(yǔ)言相關(guān)區(qū)病變的過(guò)程中，準(zhǔn)確識(shí)別腫瘤周?chē)恼９δ芙M織非常困難;最大程度的切除與術(shù)后最小的語(yǔ)言功能障礙之間的平衡很難把握。腦功能制圖輔助語(yǔ)言功能區(qū)手術(shù)的應(yīng)用，使神經(jīng)外科醫(yī)生可以比較精確的了解腫瘤與語(yǔ)言功能區(qū)之間的空間關(guān)系。

腦功能制圖方法很多，如無(wú)創(chuàng)的BOLD-fMRI、腦磁圖、PET技術(shù)以及有創(chuàng)的ECS和Wada試驗(yàn)。雖然，目前ECS仍是腦功能制圖的金標(biāo)準(zhǔn)［12］，但臨床應(yīng)用ECS進(jìn)行語(yǔ)言區(qū)定位時(shí)需要相當(dāng)高的技術(shù)和團(tuán)隊(duì)協(xié)作，且風(fēng)險(xiǎn)較高;而應(yīng)用無(wú)創(chuàng)技術(shù)(如BOLD-fMRI)相比則安全、方便。BOLD-fMRI成像技術(shù)的原理是患者在按照指令執(zhí)行任務(wù)時(shí)相關(guān)的功能區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的激活，局部血容量增加［11］，通過(guò)檢測(cè)神經(jīng)元活動(dòng)時(shí)引起相關(guān)的腦灌注改變而進(jìn)行腦功能區(qū)定位成像。研究表明，BOLD-fMRI具有良好的時(shí)間與空間分辨率和術(shù)前定位多項(xiàng)任務(wù)的能力，語(yǔ)言區(qū)(包括額葉及側(cè)裂周?chē)Z(yǔ)言區(qū))存在一致的任務(wù)相關(guān)激活［10，11］，其作為語(yǔ)言功能區(qū)的定位方法日益被廣泛應(yīng)用。腦磁圖、PET則因?yàn)樵O(shè)備、檢查昂貴，應(yīng)用相對(duì)受限。

目前，在BOLD-fMRI定位語(yǔ)言功能區(qū)的研究中，采用何種語(yǔ)言刺激模式能夠可靠地檢測(cè)語(yǔ)言區(qū)仍然是一個(gè)懸而未決的問(wèn)題。認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)的研究認(rèn)為，語(yǔ)言功能區(qū)結(jié)構(gòu)及生理非常復(fù)雜，包括運(yùn)動(dòng)語(yǔ)言功能區(qū)、聽(tīng)覺(jué)語(yǔ)言功能區(qū)、視覺(jué)語(yǔ)言功能區(qū)、書(shū)寫(xiě)語(yǔ)言功能區(qū)。wernicke區(qū)的主要功能是語(yǔ)義的加工與形象化，broca區(qū)則涉及句法的加工。研究［4，6］顯示，被動(dòng)的語(yǔ)句理解任務(wù)可以較強(qiáng)烈與穩(wěn)定地激活wernicke區(qū)，而且激活的效果比簡(jiǎn)單的舌語(yǔ)更穩(wěn)定，這些區(qū)域已經(jīng)被證明在語(yǔ)音和語(yǔ)義的早期的處理中起到了重要的作用。有學(xué)者認(rèn)為，wernicke區(qū)是語(yǔ)義加工系統(tǒng)的一部分，就像是一部詞匯發(fā)聲與拼寫(xiě)的詞典;broca區(qū)被認(rèn)為是說(shuō)話中樞，但是我們?cè)谂R床上發(fā)現(xiàn)，涉及broca區(qū)的腫瘤患者并不總是會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)，broca區(qū)被認(rèn)為是參與了句法的加工和短期的詞匯記憶。而在大多數(shù)聽(tīng)力理解的任務(wù)中可以見(jiàn)到角回的激活，利用術(shù)中喚醒下ECS進(jìn)行的相關(guān)語(yǔ)言功能區(qū)的研究也證明語(yǔ)言區(qū)的復(fù)雜性。實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，由于患者不同的文化程度、復(fù)雜的心理及壓力、腦腫瘤對(duì)語(yǔ)言功能的影響，即使經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的掃描前訓(xùn)練，讓患者完成相對(duì)復(fù)雜的語(yǔ)言刺激任務(wù)幾乎是不可能的。所以，我們采用了朗讀任務(wù)來(lái)激活broca區(qū)，訓(xùn)練患者朗讀漢語(yǔ)詩(shī)句來(lái)激活運(yùn)動(dòng)性語(yǔ)言區(qū)，利用語(yǔ)段的聽(tīng)力材料傳達(dá)給患者以激活wernicke區(qū);語(yǔ)段通常為20～25個(gè)詞匯，于刺激期的30 s內(nèi)播放，該模式的成像模式穩(wěn)定且易于臨床定位語(yǔ)言功能區(qū)使用。經(jīng)圖像后處理發(fā)現(xiàn)，其具有較好的激活效果，且易于臨床操作，而且對(duì)相關(guān)輔助刺激設(shè)備的要求相對(duì)較低。

雖然BOLD-fMRI腦功能制圖廣泛應(yīng)用在神經(jīng)外科臨床，但仍需要大樣本、多中心的臨床研究，必要時(shí)需要用ECS來(lái)驗(yàn)證BOLD-fMRI定位語(yǔ)言功能區(qū)的敏感性與可靠性。我們對(duì)4例患者評(píng)估后進(jìn)行ECS腦功能皮層定位，術(shù)中定位結(jié)果基本上與BOLD-fMRI一致。由于大多數(shù)術(shù)中喚醒下ECS的患者仍然采用常規(guī)開(kāi)顱方式，只暴露有限的皮層，不可能定位全部的語(yǔ)言功能區(qū)，因此有可能出現(xiàn)假陰性［14］;術(shù)前 BOLD-fMRI可以縮短 ECS 的時(shí)間，減少術(shù)中喚醒對(duì)患者的影響;而神經(jīng)導(dǎo)航的應(yīng)用可以將皮層功能制圖的信息直觀的在術(shù)中體現(xiàn)出來(lái)，有助于實(shí)現(xiàn)功能保護(hù)的目的。本組16例語(yǔ)言相關(guān)功能區(qū)腦腫瘤患者應(yīng)用腦功能制圖技術(shù)，腫瘤全切除率明顯提高，同時(shí)術(shù)后語(yǔ)言功能在現(xiàn)有條件下做到了盡量的保護(hù)，一定程度地實(shí)現(xiàn)了保護(hù)語(yǔ)言功能的同時(shí)最大化切除腫瘤組織的目的。

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