活體及劈離式肝移植術(shù)后減體積移植肝再生影響因素研究進(jìn)展

(天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津 300192)

目前，肝移植已成為治療終末期肝病的最有效手段，等待移植的患者迅速增加，這使得供肝匱乏的問(wèn)題日益突出。針對(duì)供肝短缺，可通過(guò)開(kāi)展活體肝移植和劈離式肝移植等技術(shù)增加供體量。在活體肝移植和劈離式肝移植中，由于受供肝大小的限制，易出現(xiàn)移植肝體積偏小、有效肝容量不足等問(wèn)題。因此，如何促使減體積移植肝迅速增生以滿足受體合成代謝的需要，是目前移植醫(yī)生努力尋求解決的難題?，F(xiàn)對(duì)近年來(lái)活體及劈離式肝移植術(shù)后減體積移植肝再生的相關(guān)影響因素的研究進(jìn)展綜述如下，以期進(jìn)一步提高對(duì)活體及劈離式肝移植術(shù)后減體積移植肝再生的認(rèn)識(shí)。

1 供者年齡

已有研究表明，老年人的肝臟在急性損傷后會(huì)表現(xiàn)出再生延遲，再生速度明顯比年輕人的肝臟要慢。Ikegami等［1］回顧性分析了34例活體肝移植供者的資料，分為青年(＜30歲)、中年(30～50歲)和老年(＞50歲)組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后第3天的凝血酶原時(shí)間(PT)在老年組明顯延長(zhǎng);術(shù)后1周青年組的移植肝體積和受體標(biāo)準(zhǔn)肝體積比值(GV/SLV)顯著高于中年組和老年組，移植肝體積也比老年組再生快;至術(shù)后1個(gè)月，三組移植肝的GV/SLV才無(wú)明顯差異，說(shuō)明年齡對(duì)于減體積移植肝再生有較大的影響。這一結(jié)論在大鼠動(dòng)物模型中也到驗(yàn)證，老年大鼠肝臟DNA合成能力明顯降低［2］。臨床試驗(yàn)研究表明，年輕供者比中年和老年供者能提供更大的肝體積。來(lái)自美國(guó)器官共享網(wǎng)絡(luò)(UNOS)的早期數(shù)據(jù)資料表明，年齡＞44歲的中老年患者活體肝移植供者的移植物生存率比年輕者低，當(dāng)然這是否與老年肝臟再生的能力下降有關(guān)還不能確定。許多中心盡管對(duì)年齡沒(méi)有明確的要求，但還是限制了供者的年齡上限。不過(guò)，這并非等于老年供肝完全不能采用。Akamatsu等［3］研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)對(duì)供者進(jìn)行嚴(yán)格的術(shù)前評(píng)估，調(diào)整好受者的術(shù)前狀態(tài)，老年供者的活體肝移植能夠取得滿意的療效。我們的經(jīng)驗(yàn)是，活體肝移植供者年齡上限為60歲，但對(duì)于50歲以上的供者需要進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)估;而對(duì)于劈離式肝移植，盡可能不采用50歲以上的老年供肝。

2 供肝脂肪變性

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，脂肪肝的再生能力明顯減低。臨床上發(fā)現(xiàn)，用脂肪肝進(jìn)行移植可降低受者生存率，但脂肪肝肝移植后關(guān)于其再生的研究資料很少［4］。根據(jù)我們的臨床實(shí)驗(yàn)，脂肪肝原發(fā)無(wú)功能的概率很高，術(shù)后轉(zhuǎn)氨酶水平也較高，移植肝存活率較差。這是因?yàn)楣└蔚闹咀冃?，使肝臟對(duì)缺血損傷和再生更敏感。一些研究小組認(rèn)為，肝臟有1%的脂肪變性，就需要增加1%的肝體積來(lái)彌補(bǔ)。在活體和劈離式肝移植中，關(guān)于移植肝脂肪變性和再生之間關(guān)系的研究更少。這是因?yàn)榛铙w及劈離式肝移植均有嚴(yán)格的術(shù)前評(píng)估，出于對(duì)供者安全的考慮，禁用中、重度脂肪肝為供肝。Marcos等［5］通過(guò)MRI檢查評(píng)估活體肝移植供受者術(shù)后減體積移植再生情況，分析供受者術(shù)后肝功能情況，發(fā)現(xiàn)輕度脂肪變性的肝臟(＜30%)對(duì)減體積移植肝功能及肝再生無(wú)明顯影響，認(rèn)為此種病變不應(yīng)被列為供體排除的絕對(duì)標(biāo)準(zhǔn)，但是供肝大泡性脂肪變性(＞15%)時(shí)應(yīng)慎重。Jai等［6］研究認(rèn)為，活體肝移植中使用輕度脂肪變性肝臟不影響受者術(shù)后減體積移植肝的再生。但這些結(jié)果都還缺少更為高級(jí)別的研究證據(jù)。我們對(duì)于活體肝移植供肝脂肪變性的要求是大泡性脂肪變性＜30%，對(duì)于小泡性脂肪變性的供肝基本可以采用;對(duì)于劈離式肝移植，由于其供肝冷缺血時(shí)間一般要遠(yuǎn)長(zhǎng)于活體肝移植，因此對(duì)于供肝(脂肪變性)的要求更為嚴(yán)格，盡可能不用小泡性脂肪變性供肝。

3 缺血再灌注損傷

移植肝缺血再灌注損傷是造成活體和劈離式肝移植術(shù)后減體積移植肝再生障礙的重要因素［7］。研究表明，活體或劈離式肝移植術(shù)后減體積移植肝的再生能力顯著降低，術(shù)后1～3 d減體積移植肝細(xì)胞增殖能力明顯低于單純肝切除術(shù)后，且7 d內(nèi)減體積移植供肝重量增加不明顯［8，9］;而且，再生的肝細(xì)胞引起肝組織重塑，導(dǎo)致正常的肝板樣結(jié)構(gòu)消失，取而代之的細(xì)胞簇樣結(jié)構(gòu)，影響了肝細(xì)胞與血流之間的正常交換，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞代謝障礙，進(jìn)一步加重減體積移植肝的損傷［10］。

移植肝缺血再灌注損傷的發(fā)生分為兩個(gè)階段［11］:早期損傷發(fā)生于缺血再灌注后4 h，由活性氧分子(ROS)介導(dǎo)引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，成為細(xì)胞損傷的主要原因［12］;晚期損傷發(fā)生于缺血再灌注后的6～24 h，主要由中性粒細(xì)胞和Kupffer細(xì)胞激活后產(chǎn)生的炎癥因子和氧自由基導(dǎo)致［13］。

研究發(fā)現(xiàn)，缺血再灌注損傷對(duì)不同移植肝類型的再生可能起到完全不同的作用。在全肝移植模型中，一定程度的移植肝缺血再灌注損傷可促進(jìn)肝細(xì)胞再生，增強(qiáng)肝組織的再生能力。而在伴有肝組織缺失的活體和劈離式肝移植模型，減體積移植肝缺血再灌注損傷可造成肝細(xì)胞DNA合成減少，移植肝增殖活性顯著降低，表現(xiàn)為肝臟質(zhì)量的恢復(fù)速度下降。其機(jī)制可能與缺血再灌注損傷使復(fù)灌后細(xì)胞缺血缺氧加重，細(xì)胞無(wú)法獲得合成代謝所必需的能量有關(guān)［14，15］;亦有可能與再灌注早期大量氧自由基生成，破壞細(xì)胞膜上蛋白質(zhì)受體，影響移植肝再生信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)［16］。在移植肝缺血再灌注損傷的研究中，某些供肝預(yù)處理方式如缺血預(yù)處理在不同比例部分肝移植模型中，對(duì)缺血再灌注損傷和移植肝再生的影響不同［17］。因此，在研究如何減輕活體或劈離式肝移植中減體積移植肝缺血再灌注損傷的同時(shí)，還應(yīng)該觀察減輕缺血再灌注損傷對(duì)小體積移植肝再生的影響。

4 門靜脈過(guò)度灌注

活體或劈離式肝移植術(shù)后門靜脈過(guò)度灌注，也會(huì)影響減體積移植肝的再生。研究表明，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷不僅是導(dǎo)致移植后肝臟功能不全的重要因素之一，也是影響部分肝移植術(shù)后移植肝再生能力的主要原因。移植肝體積越小，門靜脈入肝血流量增加越嚴(yán)重，肝靜脈回流也越發(fā)不暢，導(dǎo)致繼發(fā)性門靜脈高壓［18］;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，植入減體積移植肝后門靜脈壓力升高，從而上調(diào)促炎癥相關(guān)細(xì)胞因子水平以及內(nèi)皮細(xì)胞損傷相關(guān)生物標(biāo)志物的表達(dá)及其活性，引起減體積移植肝的損傷［19］。其主要表現(xiàn)為肝竇充血，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)異常、脫落，發(fā)生連續(xù)性破壞，引起竇內(nèi)線性結(jié)構(gòu)破壞，肝細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的竇周間隙塌陷，肝細(xì)胞內(nèi)線粒體腫脹，伴隨膽汁分泌受損以及嚴(yán)重的膽汁淤積［20］;繼而移植肝肝竇微循環(huán)狀態(tài)更加惡化，包括肝竇灌注明顯降低、血流速度持續(xù)升高、肝竇出現(xiàn)一定程度的擴(kuò)張等。這表明活體和劈離式肝移植術(shù)后減體積移植肝過(guò)度灌注是導(dǎo)致移植肝功能障礙的重要原因［21～23］。

Eguchi等［24］在活體肝移植中發(fā)現(xiàn)，急性肝功能衰竭組受體肝再生速度慢于肝硬化失代償組，提出門靜脈血流速度與肝再生有關(guān)，持續(xù)的門靜脈高動(dòng)力狀態(tài)可以直接刺激肝再生。在美國(guó)2006肝病年會(huì)上，與會(huì)專家提出了以下觀點(diǎn):①如果供肝體積大于標(biāo)準(zhǔn)肝體積(SLV)，供體肝臟能自動(dòng)皺縮到標(biāo)準(zhǔn)肝體積大小;②供體體內(nèi)殘存肝臟的再生能力比植入受體體內(nèi)供肝的再生能力弱;③肝硬化門靜脈高壓患者接受肝移植后供肝體積再生的能力和速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于無(wú)肝硬化門靜脈高壓的患者。目前門靜脈高壓對(duì)肝細(xì)胞再生及直接損傷的認(rèn)識(shí)均來(lái)源于臨床證據(jù)及病理觀察，并沒(méi)有直接的證明。由于人體內(nèi)環(huán)境復(fù)雜，目前論證的結(jié)果可能與門靜脈高壓對(duì)肝細(xì)胞的真實(shí)影響有所偏差甚至相去甚遠(yuǎn)，因此尚需進(jìn)一步研究。

綜上所述，供者年齡、供肝脂肪變性、缺血再灌注損傷以及門靜脈過(guò)度灌注，均可影響活體及劈離式肝移植術(shù)后減體積移植肝的再生。在臨床開(kāi)展活體及劈離式肝移植術(shù)時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格供者、供肝的選擇，并采取一定的措施預(yù)防或減輕缺血再灌注損傷以及門靜脈過(guò)度灌注的發(fā)生，以期促進(jìn)減體積移植肝的再生。

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