慢性腎臟病與“腸腎綜合征”

王斐倩 綜述 蔣紅利 成少利 審校

2011年初Ritz在國際透析大會(huì)上首次提出“腸腎綜合征”的概念[1]，源于發(fā)現(xiàn)從血液透析(HD)患者腸道轉(zhuǎn)移到血液中的內(nèi)毒素水平和透析中頻發(fā)的低血壓、心肌頓抑有關(guān)。Ritz認(rèn)為，HD時(shí)有效循環(huán)血容量一過性下降，導(dǎo)致腸道間歇性缺血、水腫，引發(fā)腸黏膜屏障損傷。腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素可通過損傷的腸黏膜屏障進(jìn)入血液，刺激炎癥應(yīng)答，從而通過多種病理生理學(xué)機(jī)制干擾心臟功能，由此引發(fā)心臟并發(fā)癥，降低患者生存率。但Ritz并未提出“腸腎綜合征”的確切概念。本文就腸道和腎臟之間的相互影響及經(jīng)腸道途徑治療腎臟疾病來對(duì)“腸腎綜合征”做一綜述。

分類及病理生理

“腸-腎軸”(enterorenal axis[2]、gut-kidney axis[3]、intestinal-renal axis[4]、gut-renal axis[5])之說已有多年歷史，回顧文獻(xiàn)不難發(fā)現(xiàn)腸腎之間存在以下相互作用：腸道通過一些物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)腎臟功能，甚至對(duì)慢性腎臟病(CKD)的發(fā)展或并發(fā)癥產(chǎn)生影響；CKD時(shí)由于腎臟病變使腸道受到影響；終末期腎病(ESRD)致腸道病變后對(duì)全身的影響。據(jù)此腸-腎之間的關(guān)系可分為三類。

腸道病變影響腎臟鈉、鉀經(jīng)腸道吸收后使血液濃度改變，刺激腎素-血管緊張素系統(tǒng)，導(dǎo)致腎臟對(duì)鈉、鉀的排泄量也隨之改變以維持血鈉鉀濃度相對(duì)正常。長期腸道鈉、鉀吸收紊亂使得腎臟對(duì)鈉鉀濃度感應(yīng)遲鈍和腎小球?yàn)V過率下降，從而造成腎功能損害[2]。

腸道在調(diào)節(jié)血磷代謝上起重要作用，腸道上皮細(xì)胞刷狀緣膜上有一種Ⅱ型鈉依賴性磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Napt2b)能促進(jìn)磷在腸道的吸收。Napt2b受血磷和血1α，25-二羥維生素D3水平的調(diào)節(jié)，在ESRD血磷升高或血1α，25-二羥維生素D3降低時(shí)，腸道通過下調(diào)Napt2b來抑制腸道磷吸收入血，從而降低血磷[6,7]。此外，最近發(fā)現(xiàn)腸道存在的“磷感受器”，是一種非神經(jīng)反射介導(dǎo)的調(diào)節(jié)，當(dāng)進(jìn)食后腸腔內(nèi)磷濃度增加時(shí)，分布于腸道上皮細(xì)胞膜表面的“磷感受器”能夠敏感地感知腸腔內(nèi)磷濃度變化，通過釋放增加/減少腎臟磷分泌的介質(zhì)將信號(hào)傳遞給腎臟，從而調(diào)節(jié)腎臟磷的分泌和重吸收，以調(diào)控血磷。故推測CKD時(shí)，增加腸道“磷感受器”的敏感性可能會(huì)增加腎臟對(duì)磷的排泄。

長期腸道病變可導(dǎo)致腎損傷。如腸道疾病誘發(fā)的繼發(fā)性IgA腎病，其可能的機(jī)制為：腸道炎癥引起腸道黏膜IgA分泌減少，腸道清除外源性抗原的能力減弱；同時(shí)腸道炎癥使腸道黏膜通透性增高，大量外源性抗原穿過腸道黏膜進(jìn)入血循環(huán)。為了清除循環(huán)中過多的外源性抗原，其他部位如脾、骨髓中IgA分泌增高，這些IgA及IgA抗原抗體免疫復(fù)合物隨血循環(huán)到達(dá)腎臟并沉積在腎小球系膜區(qū)，激活補(bǔ)體旁路途徑，引起腎臟損傷[8]。此外，研究發(fā)現(xiàn)20%的炎癥性腸病(IBD)患者有輕度腎小管損傷[9]，其可能機(jī)制為：(1)IBD的常規(guī)治療藥(如非甾體抗炎藥柳氮磺吡啶、奧美拉唑、氨基水楊酸)有較強(qiáng)腎毒性，長期服可誘發(fā)間質(zhì)性腎炎、腎小管壞死、腎小球腎炎等。(2)在炎性細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子α)的作用下，對(duì)微血管形成起重要作用的葡糖氨基聚糖從腸道丟失，使上皮細(xì)胞吸收蛋白能力下降，從而造成輕度蛋白尿。

腎臟疾病影響腸道胃腸道疾病是ESRD時(shí)腎臟外最常見和最早出現(xiàn)的慢性疾病，發(fā)生率達(dá)70%[10,11]。腎臟疾病時(shí)常見腸道器質(zhì)性病變有出血、缺血，黏膜炎癥、萎縮、化生、潰瘍，腸道蠕動(dòng)減慢、通透性增高，以及腸道菌群紊亂和移位等。CKD時(shí)由于腎臟對(duì)腸道激素的滅活減少引起代謝紊亂，例如胃腸道多肽類激素水平升高和代謝障礙引起腸道炎癥。上述器質(zhì)性病變加上胃腸激素改變和腸道內(nèi)胍類等毒性物質(zhì)潴留，導(dǎo)致患者出現(xiàn)胃納下降、惡心嘔吐、腹痛、便秘、腹瀉等消化道癥狀。

腸腎共同參與精氨酸合成[4]：谷氨酰胺經(jīng)一系列反應(yīng)在腸道生成瓜氨酸后，通過血液循環(huán)進(jìn)入腎臟，在腎臟與天冬氨酸合成精氨酸琥珀酸，最后合成精氨酸。精氨酸促進(jìn)下丘腦釋放生長激素和胰島素樣生長因子，具有腸黏膜營養(yǎng)作用，可減少腸黏膜萎縮、改善腸黏膜屏障功能；精氨酸分解代謝產(chǎn)生的NO能舒張血管平滑肌，增加腸道的血流量；精氨酸還可以增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的活性，減少腸道菌群移位。在腎功能障礙時(shí)，精氨酸合成受阻，精氨酸對(duì)腸道的保護(hù)作用減弱，間接地促進(jìn)了腸道缺血、萎縮、通透性增高及菌群移位的發(fā)生。

ESRD相關(guān)腸道病變影響全身Ritz在其“腸腎綜合征”的介紹中推測透析時(shí)由于有效循環(huán)血容量一過性減少導(dǎo)致腸道缺血和腸道屏障破壞，使腸道細(xì)菌內(nèi)毒素和(或)細(xì)胞因子穿過破壞的腸黏膜屏障、持續(xù)進(jìn)入血循環(huán)造成心肌損害。

最近，我們課題組在ESRD大鼠、HD患者和ESRD患者中均觀察到腸道菌群紊亂、腸道細(xì)菌移位入血液和淋巴循環(huán)，誘發(fā)慢性全身性炎癥反應(yīng)。推測ESRD時(shí)腸道菌群紊亂的原因?yàn)轶w內(nèi)蓄積的大量代謝產(chǎn)物通過血管豐富的腸壁進(jìn)入腸腔，使腸道內(nèi)細(xì)菌的生活環(huán)境發(fā)生變化，影響腸道菌群的結(jié)構(gòu)、數(shù)量和分布。

ESRD時(shí)腸道不同菌群變化的意義截然不同。一方面，經(jīng)過腸道細(xì)菌代謝的一些毒性產(chǎn)物增多，包括非酶糖基化終末產(chǎn)物和腸道細(xì)菌發(fā)酵氨基酸后產(chǎn)生的胺類，對(duì)ESRD患者造成諸多不利影響。ESRD時(shí)小腸對(duì)蛋白質(zhì)、氨基酸的吸收能力下降，這些物質(zhì)進(jìn)入大腸增多。同時(shí)ESRD時(shí)大腸內(nèi)菌群紊亂、增多，所以經(jīng)過細(xì)菌代謝后的上述毒性產(chǎn)物增多、吸收入血，對(duì)ESRD及其并發(fā)癥的進(jìn)展產(chǎn)生負(fù)面影響。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)這些代謝產(chǎn)物能促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生和骨骼、礦物質(zhì)代謝紊亂，并干擾小腸吸收營養(yǎng)物質(zhì)、加重營養(yǎng)不良，此外，還對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有毒性作用[12]。ESRD時(shí)由于尿素從腸道排出增多，經(jīng)腸道細(xì)菌或腸道中水解酶的作用產(chǎn)生碳酸銨和氨，刺激胃腸道黏膜造成胃腸道功能紊亂及黏膜炎癥。當(dāng)腸道細(xì)菌增多時(shí)，色氨酸和酪氨酸經(jīng)腸道細(xì)菌發(fā)酵、肝臟轉(zhuǎn)化后產(chǎn)生的硫酸吲哚酚和硫酸甲酚等有害物質(zhì)，是影響CKD進(jìn)程的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。另一方面，ESRD時(shí)因?yàn)槟c道中尿素氮等含氮類代謝產(chǎn)物增多，腸道中能夠利用氮源的細(xì)菌適應(yīng)性的增加，可以協(xié)助代謝尿毒癥毒素。

腸腎綜合征的治療

目前，經(jīng)腸道治療尿毒癥病的方法在臨床上已廣泛開展，包括中藥灌腸、高滲液誘導(dǎo)腹瀉和腸道吸附劑，本文重點(diǎn)介紹腸道細(xì)菌療法。

研究發(fā)現(xiàn)芽胞八疊球菌屬細(xì)菌可以降解腸道內(nèi)蓄積的含氮代謝廢物，降低血尿素氮[13]。還有研究發(fā)現(xiàn)腸道共生菌如嬰兒雙歧桿菌的所有菌株、兩岐雙歧桿菌、發(fā)酵乳桿菌等的某些菌株也能產(chǎn)生尿素酶而分解尿素[14]。國外已將這些細(xì)菌制成益生菌口服制劑，用于降低尿毒癥毒素[15]。

最新研究發(fā)現(xiàn)在胰島素抵抗、2型糖尿病中，存在腸道菌群移位及由此所誘發(fā)的微炎癥狀態(tài)，刺激腸道有益菌群增生的益生元(例如菊粉、果聚糖)可治療腸道菌群移位及由此所誘發(fā)的微炎癥狀態(tài)[16]。故推測這些細(xì)菌也可治療ESRD時(shí)腸道菌群移位及由此引發(fā)的微炎癥狀態(tài)。

腸道NaPi-2b和磷感受器有望成為CKD降血磷治療的新靶點(diǎn)。最新研究發(fā)現(xiàn)，尼克酰胺抑制腸道NaPi-2b活性[6]、腺苷誘導(dǎo)Napt2b基因敲除均可降低ESRD動(dòng)物血磷[17]。故根據(jù)腸道磷感受器效應(yīng)分子的化學(xué)特征合成的藥物，可通過增強(qiáng)腎臟對(duì)腸道“磷感受器”的敏感性降低ESRD患者血磷[18]。

鑒于諸多基于腸道為著眼點(diǎn)治療CKD的方法，有人設(shè)想ESRD時(shí)利用腸道作為腎臟的替代物[19]。但是這些方法要想真正付諸于臨床，還得經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

小結(jié):雖然腸腎綜合征的概念尚未普及，但無論在正常還是疾病狀態(tài)下，“腸-腎”之間確實(shí)存在密切聯(lián)系。參照“心腎綜合征”[20]和“肝腎綜合征”[21]的成熟概念，我們認(rèn)為，“腸腎綜合征”應(yīng)是腸道和腎臟中一個(gè)器官發(fā)生改變時(shí)對(duì)另一個(gè)器官產(chǎn)生不利影響，并能互為因果引起和(或)相互加重。因“腸腎綜合征”尚為首次提出，其發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷和治療尚缺乏系統(tǒng)化、概念化研究探討。本綜述旨在提高腎病學(xué)者對(duì)腸腎聯(lián)系的重視；關(guān)注CKD時(shí)腸道損害；并以腸道為著眼點(diǎn)治療CKD，為CKD的治療擴(kuò)充思路。

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