足 細(xì) 胞 與 機 體 免 疫 系 統(tǒng)

鄭春霞 綜述 劉志紅 審校

在遺傳因素、感染、藥物等致病因素下,足細(xì)胞裂孔膜分子/骨架蛋白、極性、分化狀態(tài)和表型等發(fā)生改變,最終導(dǎo)致足細(xì)胞損傷、蛋白尿產(chǎn)生。同時,人們也逐漸認(rèn)識到足細(xì)胞易于遭受免疫系統(tǒng)的攻擊而受到損傷,并且足細(xì)胞特定的分子表型使其具有主動參與腎小球局部免疫反應(yīng)的能力。另外,研究發(fā)現(xiàn),免疫抑制劑如糖皮質(zhì)激素、鈣神經(jīng)蛋白抑制劑[環(huán)孢素A(CsA)、他克莫司(FK506)]、雷公藤甲素具有保護(hù)和修復(fù)足細(xì)胞損傷的作用。以上研究提示,足細(xì)胞具有免疫細(xì)胞樣的潛能,在其本身的損傷及修復(fù)、介導(dǎo)腎小球局部免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用,并且足細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間可能具有密切的聯(lián)系。本文將對足細(xì)胞的免疫活性及免疫性損傷、足細(xì)胞與免疫系統(tǒng)的關(guān)系等研究進(jìn)展做一綜述,以期對足細(xì)胞和免疫系統(tǒng)在腎小球疾病中扮演的角色有更多的新認(rèn)識。

足細(xì)胞表達(dá)的免疫活性分子

補體和補體調(diào)節(jié)蛋白原代培養(yǎng)的人足細(xì)胞生理情況下即合成和分泌補體C3,并且在炎癥性因子γ干擾素刺激下合成增加。生理情況下,腎小球足細(xì)胞產(chǎn)生的C3能夠抵御外界入侵的病原刺激,保護(hù)局部組織。腎小球疾病的一個重要發(fā)病機制是毛細(xì)血管上皮側(cè)抗原、抗體和補體間的相互作用。一方面,C3激活可以導(dǎo)致免疫復(fù)合物形成減少、崩解增加；另一方面,C3激活后促使血管活性物質(zhì)和趨化因子產(chǎn)生增多,從而招募更多的炎癥介質(zhì)進(jìn)入腎小球。補體激活過程中會產(chǎn)生促炎的補體成分C5a。在免疫復(fù)合物性疾病和缺血/再灌注損傷中,C5a是觸發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)的重要介質(zhì)[1]。膜性腎病(MN)患者足細(xì)胞C5a受體(C5aR)表達(dá)明顯增加,因此C5a/C5aR的相互作用在MN足細(xì)胞損傷中可能起著重要作用[2]。此外,在腎臟發(fā)育的毛細(xì)血管袢階段足細(xì)胞就開始表達(dá)補體受體1(CR1,或C3b 受體,或CD35),均勻分布于胞體和足突的胞膜上。CR1,作為補體Ⅰ因子的輔因子,表達(dá)于大多數(shù)循環(huán)細(xì)胞包括:紅細(xì)胞、白細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。CR1是足細(xì)胞唯一的生理性補體合成阻斷劑,結(jié)合并滅活補體的裂解產(chǎn)物,促進(jìn)免疫復(fù)合物的清除,保護(hù)足細(xì)胞免受補體介導(dǎo)的損傷。已有文獻(xiàn)報道,幾種不同種類的腎小球疾病[狼瘡性腎炎(LN)、IgA腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)、微小病變性腎病(MCD)、MN]CR1在足細(xì)胞表達(dá)合成均減少,使足細(xì)胞易于遭受補體的攻擊(如膜攻擊復(fù)合物C5b-9)[3]。

補體調(diào)節(jié)蛋白包括Crry、CD59 和衰變加速因子 (DAF，即CD55),對限制足細(xì)胞補體激活發(fā)揮舉足輕重的作用。足細(xì)胞表達(dá)的Crry和CD59抑制C3轉(zhuǎn)化酶和C5b-9的組裝,從而保護(hù)抗體-補體激活介導(dǎo)的足細(xì)胞損傷。此外,人腎活檢組織足細(xì)胞和體外培養(yǎng)的人足細(xì)胞均可檢測到DAF。在腎毒性血清腎炎小鼠模型中DAF缺失后導(dǎo)致嚴(yán)重的足突融合,提示DAF能夠保護(hù)補體介導(dǎo)的足細(xì)胞損傷[4]。

新生兒Fc受體 (FcRn),是MHC Ⅰ類樣分子,也稱為白蛋白和IgG的轉(zhuǎn)運受體,介導(dǎo)IgG的上皮轉(zhuǎn)運,保護(hù)IgG和白蛋白免受水解,延長兩者在血清中的半衰期。人和動物足細(xì)胞表達(dá)FcRn,存在于細(xì)胞內(nèi)吞體內(nèi),阻止IgG的內(nèi)化,使其再循環(huán)至細(xì)胞表面[5]。缺乏FcRn的小鼠表現(xiàn)為隨著月齡增加,IgG不斷聚集在腎小球基膜(GBM)上,并且腎小球?qū)δI毒性血清的損傷敏感性增加[6]。

細(xì)胞因子及其受體、趨化因子在生理和病理情況下,人、大鼠和小鼠足細(xì)胞均表達(dá)細(xì)胞因子白細(xì)胞介素4(IL-4)、IL-10和IL-13受體。IL-4和IL-13刺激體外培養(yǎng)的足細(xì)胞后,足細(xì)胞的骨架結(jié)構(gòu)和細(xì)胞間連接蛋白發(fā)生破壞,通透性增加,提示IL-4和IL-13可通過與其受體結(jié)合損傷足細(xì)胞[7,8]。此外,體外培養(yǎng)人足細(xì)胞和腎組織均觀察到足細(xì)胞表達(dá)功能性CCR(CCR4,CCR8,CCR9,CCR10)和CXCR(CXCR1,CXCR3,CXCR4,CXCR5)類趨化因子的受體,這些受體與相應(yīng)趨化因子結(jié)合促進(jìn)足細(xì)胞胞質(zhì)Ca2+和氧自由基產(chǎn)生,參與足細(xì)胞損傷[9]。并且研究還發(fā)現(xiàn),足細(xì)胞自身可以產(chǎn)生IL-8(CXCR1/CXCR2的配體),因此足細(xì)胞CXCR1能夠通過自分泌的方式被活化。已有研究表明,在急性免疫復(fù)合物介導(dǎo)的動物模型中,應(yīng)用IL-8的中和抗體能夠明顯減少蛋白尿、減輕足突融合的程度,提示足細(xì)胞分泌的IL-8通過自分泌方式參與腎小球疾病的足細(xì)胞損傷[10]。在MCD、FSGS和MN早期,足細(xì)胞表達(dá)炎癥介質(zhì)IL-1 alpha/beta明顯增加,并伴隨IL-1 I 型受體(IL-1 RI)表達(dá)增加,而在疾病后期出現(xiàn)腎小球細(xì)胞增生和硬化的階段IL-1RI表達(dá)減少,提示這些分子與足細(xì)胞的損傷和修復(fù)、腎小球局部炎癥反應(yīng)有關(guān)。體外培養(yǎng)的足細(xì)胞在志賀毒素(Stx)刺激下炎癥性細(xì)胞因子IL-1、IL-6 和腫瘤壞死因子(TNF)表達(dá)均增加,STx與脂多糖(LPS)聯(lián)合刺激下這三種細(xì)胞因子表達(dá)明顯增加[11]。在小鼠抗GBM腎炎模型和人MN患者中,足細(xì)胞能夠產(chǎn)生TNF-α,導(dǎo)致自身的損傷和加重腎小球炎癥性損傷。

Toll樣受體(TLRs) 最初TLRs被發(fā)現(xiàn)是機體先天免疫系統(tǒng)的感應(yīng)器,對外界病原體(包括微生物胞壁的成分、核酸等)危險信號作出反應(yīng)的一類分子。隨后發(fā)現(xiàn)機體的內(nèi)源性成分,如ds-DNA、RNA和纖維蛋白原等均可激活TLRs,并認(rèn)為TLRs可能是介導(dǎo)炎癥性腎臟疾病的候選分子。生理情況下,人、小鼠腎小球足細(xì)胞和體外培養(yǎng)的足細(xì)胞均可表達(dá)TLR-4。TLR-4的配體LPS、脂質(zhì)A和纖維蛋白原(內(nèi)源性配體)刺激體外培養(yǎng)的小鼠足細(xì)胞后,導(dǎo)致CCL(CCL2,CCL7,CCL3,CCL5)和CXCL(CXCL1,CXCL5,CXCL7,CXCL9,CXCL11,CXCL13)類趨化因子表達(dá)增加。在冷球蛋白血癥性膜增生性腎小球腎炎小鼠模型中發(fā)現(xiàn),足細(xì)胞TLR-4表達(dá)增加,導(dǎo)致趨化因子合成和分泌增加,促進(jìn)白細(xì)胞的招募、腎小球損傷[12]。該研究表明在內(nèi)外源性TLR-4配體的刺激下,足細(xì)胞通過上調(diào)TLR-4、促使促炎癥趨化因子產(chǎn)生,主動參與招募炎癥細(xì)胞,導(dǎo)致腎小球損傷。此外,抗GBM抗體和脂質(zhì)A誘導(dǎo)的動物模型中,足細(xì)胞高表達(dá)的TLR-4促進(jìn)CXCL1和CXCL2趨化因子表達(dá)增加,加重腎小球損傷[13]。B細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表達(dá)的TLR-7和TLR-9被認(rèn)為是參與系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病的重要分子。最近研究顯示,兒童期起病的活動性LN足細(xì)胞表達(dá)TLR-9增加,伴隨足細(xì)胞裂孔膜蛋白nephrin、podocin和synatopodin表達(dá)減少,同時患者表現(xiàn)為蛋白尿和高滴度抗ds-DNA抗體、低補體[14]。因此,病理情況下,TLRs將先天免疫系統(tǒng)與足細(xì)胞相聯(lián)系,介導(dǎo)足細(xì)胞和腎小球的損傷。

共刺激分子動物實驗發(fā)現(xiàn),共刺激分子B7-1(CD80)表達(dá)于不同致病因素(遺傳性、藥物性、免疫介導(dǎo)、細(xì)菌毒素)所致腎病綜合征模型的足細(xì)胞[15]。LPS刺激體外培養(yǎng)的足細(xì)胞后,通過TLR4介導(dǎo)B7-1表達(dá)增加,導(dǎo)致足細(xì)胞出現(xiàn)細(xì)胞骨架破壞。LN患者和LN小鼠模型足細(xì)胞表達(dá)B7-1的強度與蛋白尿的程度呈正相關(guān)。此外,在GBM腎小球腎炎中,足細(xì)胞表達(dá)的B7-1還可能起著招募T細(xì)胞到GBM破壞處,促進(jìn)進(jìn)一步的炎癥反應(yīng)。壞死性新月體腎炎大鼠模型足細(xì)胞和體外培養(yǎng)的大鼠足細(xì)胞經(jīng)干擾素γ刺激后均可表達(dá)MHC Ⅰ/ⅡI分子、細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1),表明細(xì)胞因子可以誘導(dǎo)足細(xì)胞將抗原遞呈給浸潤的T細(xì)胞[16]。是否足細(xì)胞是一種抗原遞呈細(xì)胞尚不能定論,但有學(xué)者提出足細(xì)胞是機體先天免疫系統(tǒng)的一個新成員。最近的一項研究發(fā)現(xiàn),與正常人相比,MCD患者尿B7-1排泄明顯增加,但FSGS患者并沒有此現(xiàn)象。并且在MCD復(fù)發(fā)的患者足細(xì)胞表達(dá)B7-1,而MCD緩解和FSGS患者足細(xì)胞不表達(dá)B7-1。該研究提出尿B7-1檢測可以用于鑒別MCD和FSGS[17,18]。Poly(I:C) (polyinosinic-polycytidylic acid,一種病毒RNA)刺激體外培養(yǎng)的足細(xì)胞,通過激活TLR-3、介導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)和IL-10的表達(dá)。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)的CTLA-4、IL-10和TGF-β起著抑制免疫反應(yīng)的作用。由上可見,足細(xì)胞既可以表達(dá)B細(xì)胞和樹突細(xì)胞的抗原成分B7-1,又可以表達(dá)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子CTLA-4,這兩個分子在損傷刺激情況下介導(dǎo)足細(xì)胞的損傷。因此,足細(xì)胞免疫活性的激活在腎小球疾病中的意義值得關(guān)注。

免疫系統(tǒng)異常與足細(xì)胞損傷

人們對免疫系統(tǒng)異常與腎小球疾病相關(guān)聯(lián)的認(rèn)識始于MCD。迄今為止,盡管MCD免疫發(fā)病機制的證據(jù)還是間接的:腎小球內(nèi)沒有免疫細(xì)胞浸潤、沒有免疫球蛋白和補體沉積,但有幾點不容忽視:過敏、病毒感染等誘發(fā)MCD；MCD糖皮質(zhì)激素治療有效；MCD患者體內(nèi)Th2類細(xì)胞因子占優(yōu)勢[19]；足細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞因子和趨化因子受體使其具備對免疫系統(tǒng)作出反應(yīng)的能力[7,9]。近期的研究表明MCD體內(nèi)功能異常的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞無法調(diào)節(jié)足細(xì)胞的應(yīng)激狀態(tài)而導(dǎo)致足細(xì)胞的持續(xù)損傷。FSGS患者體內(nèi)“通透因子(循環(huán)因子)”能夠?qū)е伦慵?xì)胞直接損傷[20],而這種通透因子可能是某種T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生、或通透因子刺激T淋巴細(xì)胞,進(jìn)而導(dǎo)致足細(xì)胞的損傷[21]。也有研究提示,兒童發(fā)育早期胸腺中未成熟的T細(xì)胞(前體CD34+細(xì)胞)過度釋放或循環(huán)中低成熟度的T細(xì)胞(CD2+)導(dǎo)致特發(fā)性腎病綜合征的發(fā)生,而不是外周循環(huán)中成熟的T細(xì)胞[22]。動物實驗也支持這個觀點。此外,多中心臨床試驗觀察到,抗CD20單克隆抗體(Rituximab,美羅華)對激素或CsA抵抗的特發(fā)性腎病綜合征有效[23]。最近研究發(fā)現(xiàn),循環(huán)中的免疫細(xì)胞可以分泌micro RNA(miRNA)作用于其他免疫細(xì)胞,調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞間的通訊和抗原遞呈[24]。如果免疫細(xì)胞分泌的miRNA可以作用于腎臟足細(xì)胞或其他固有細(xì)胞,那么無疑將為認(rèn)識免疫系統(tǒng)和腎臟疾病的關(guān)系提供新的研究思路。

免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎中,MN腎小球上皮下免疫復(fù)合物激活補體形成膜攻擊復(fù)合物C5b-9,通過誘導(dǎo)足細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生活性氧、DNA損傷、炎性介質(zhì)等導(dǎo)致足細(xì)胞骨架蛋白破壞,足細(xì)胞損傷。特發(fā)性MN患者體內(nèi)磷脂酶A2受體(PLA2R)的發(fā)現(xiàn)為我們認(rèn)識MN是由抗足細(xì)胞表面抗原成分的抗體介導(dǎo)的自身免疫性腎臟病提供了直接的證據(jù)[25,26]。是否還有新的抗足細(xì)胞抗體有待進(jìn)一步研究。而對于LN,有研究認(rèn)為足細(xì)胞損傷不都是由于免疫復(fù)合物所導(dǎo)致的。伴大量蛋白尿的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者腎小球內(nèi)可以沒有免疫復(fù)合物沉積,但都突出表現(xiàn)為足細(xì)胞損傷[27]。將MRL-lpr/lpr和(NZB×SWR)F1 小鼠體內(nèi)的抗DNA抗體注入正常小鼠,發(fā)現(xiàn)抗DNA抗體可以通過激活補體或進(jìn)入足細(xì)胞胞質(zhì)進(jìn)而轉(zhuǎn)位至胞核,引起蛋白尿。LN患者血中的抗dsDNA抗體可以直接與足細(xì)胞相關(guān)蛋白如α-輔肌動蛋白4作用引起足細(xì)胞損傷。這些研究提示,LN的蛋白尿并不完全是由免疫復(fù)合物造成的,循環(huán)中自身抗體直接損傷足細(xì)胞也是其中一個重要環(huán)節(jié),是否循環(huán)中也同時產(chǎn)生抗足細(xì)胞抗原的抗體,當(dāng)然還需要更加深入細(xì)致的研究來證實。

足細(xì)胞表型變化

足細(xì)胞分化成熟的標(biāo)志物包括WT-1、中性內(nèi)肽酶(NEP)、C3b 受體、腎小球上皮細(xì)胞蛋白1(GLEPP-1)、podocalyxin和synaptopodin。研究顯示,MCD和MN患者盡管出現(xiàn)大量蛋白尿和嚴(yán)重足突融合,但成熟標(biāo)志物沒有變化,而塌陷型FSGS患者塌陷的腎小球中這些標(biāo)志物完全消失,16%未塌陷的腎小球synatopodin消失[28]。另一項研究發(fā)現(xiàn),塌陷型FSGS患者腎小球囊腔和腎小管腔內(nèi)“鵝卵石樣”的足細(xì)胞成熟表型標(biāo)志消失,代之以巨噬細(xì)胞的表型標(biāo)志CD68。此外,腎移植術(shù)后復(fù)發(fā)的FSGS患者中,細(xì)胞型、塌陷型FSGS和節(jié)段毛細(xì)血管袢瘢痕周圍的足細(xì)胞也發(fā)生了轉(zhuǎn)分化,特征性表達(dá)巨噬細(xì)胞的表型標(biāo)志[29]。足細(xì)胞表型的改變與細(xì)胞的增生有關(guān),呈現(xiàn)CD68的表型是足細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)分化的結(jié)果。免疫因素誘導(dǎo)的新月體性腎炎(抗GBM腎炎和Ⅳ型LN)患者足細(xì)胞參與新月體形成,并且位于新月體外周的足細(xì)胞失去成熟的表型標(biāo)志(去分化)、獲得巨噬細(xì)胞(CD68)和上皮細(xì)胞(cytokeratin)表型標(biāo)志。

足細(xì)胞與免疫細(xì)胞的共同活化通路

研究發(fā)現(xiàn),鈣神經(jīng)蛋白抑制劑(CsA、FK506)不僅可以通過抑制激活T細(xì)胞核因子(NFAT)阻斷T細(xì)胞的活化,還可以抑制足細(xì)胞鈣神經(jīng)蛋白的表達(dá),從而穩(wěn)定足細(xì)胞骨架、保護(hù)和修復(fù)足細(xì)胞損傷[15]。足細(xì)胞特異性NFAT誘導(dǎo)高表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠實驗發(fā)現(xiàn),足細(xì)胞骨架破壞,蛋白尿和腎小球硬化產(chǎn)生[30]。那么,是否足細(xì)胞與淋巴細(xì)胞分享某些分子成為免疫抑制劑的共同作用靶點呢？早在1999年就有研究發(fā)現(xiàn),足細(xì)胞表達(dá)糖皮質(zhì)激素受體,以及隨后的體外實驗證實了糖皮質(zhì)激素對足細(xì)胞的直接保護(hù)作用[31]。最近的研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)典型Hodgkin淋巴瘤引起的MCD患者Sternberg 細(xì)胞與足細(xì)胞共同上調(diào)c-mip分子,從而導(dǎo)致絡(luò)氨酸蛋白激酶Fyn表達(dá)下降,nephrin等裂孔膜分子失調(diào),足細(xì)胞損傷[32],同時發(fā)現(xiàn),MCD患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞和足細(xì)胞的c-mip表達(dá)均升高。另一項研究證實,特發(fā)性腎病綜合征包括MCD、FSGS和MN患者足細(xì)胞c-mip表達(dá)升高。LPS誘導(dǎo)的腎病綜合征小鼠和狼瘡性腎炎小鼠的足細(xì)胞表達(dá)B細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表面的共刺激分子B7-1[15]。此外,足細(xì)胞和免疫細(xì)胞共同表達(dá)的TLRs、CTLA-4等分子均有可能是免疫抑制劑的共同靶點。因此,在某些特定的病理條件下,如果免疫細(xì)胞和足細(xì)胞同時被活化,而且在活化過程中啟動的信號通路有相同之處,那么,一些藥物如鈣神經(jīng)蛋白抑制劑,就有可能分別從免疫抑制和足細(xì)胞保護(hù)方面發(fā)揮作用[33,34]。

小結(jié):最初的研究僅發(fā)現(xiàn)足細(xì)胞作為腎小球濾過屏障的一部分,隨后足細(xì)胞在蛋白尿產(chǎn)生中的作用逐漸被闡明；新近有關(guān)足細(xì)胞與免疫細(xì)胞的相互聯(lián)系不斷涌現(xiàn),并且這種聯(lián)系在足細(xì)胞損傷和腎小球疾病中起著重要作用,但其中的機制尚不十分明晰。相信隨著研究和認(rèn)識的不斷深入,免疫細(xì)胞與足細(xì)胞的關(guān)系以及免疫細(xì)胞對足細(xì)胞和腎小球疾病的作用會被了解清楚,這將對足細(xì)胞病的發(fā)生發(fā)展和治療干預(yù)具有重要意義。

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