感染因素與兒童期哮喘的關(guān)系研究進展

天津市北辰醫(yī)院（300400）張曉華

喘息性疾病是嬰幼兒期最常見的呼吸道疾病之一，但喘息的發(fā)生機制仍然存在較大爭議。從20世紀70年代起，人們就認識到呼吸道病毒感染與哮喘的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，病毒感染尤其是RSV和RV與喘息發(fā)作、特應(yīng)質(zhì)及哮喘間關(guān)系密切，尤其感染的時機問題，即在嬰幼兒時期的病毒感染特別容易引起后期哮喘的發(fā)生，而且這種效應(yīng)可以持續(xù)十余年。

病毒感染尤其是RSV和RV與喘息發(fā)作、特應(yīng)質(zhì)及哮喘間關(guān)系密切，而且這種效應(yīng)可以持續(xù)十余年。目前認為，病毒感染后可以在氣道損傷、特應(yīng)質(zhì)和基因表達三個方面導(dǎo)致哮喘的發(fā)生。近年來發(fā)現(xiàn)，細菌在呼吸道的定植或感染可能導(dǎo)致甚至加重喘息的發(fā)作，以致患兒后期發(fā)生反復(fù)喘息并最終發(fā)展成為哮喘。哮喘患兒的氣道中存在不同程度的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致喘息反復(fù)發(fā)作，尤其對于口服或者吸入激素?zé)o效的喘息患兒氣道炎癥更重。細菌在氣道的定植/感染被證實會影響強度高反應(yīng)性的形成及過敏性疾病的發(fā)生，其在支氣管哮喘轉(zhuǎn)歸中具體起何作用依賴于細菌抗原的數(shù)量和作用時間。臨床觀察與研究發(fā)現(xiàn)，肺炎支原體感染不但引起呼吸系統(tǒng)炎癥，且與哮喘密切相關(guān)。MP感染可能是哮喘患兒反復(fù)喘息的因素之一。MP誘發(fā)或引起哮喘的可能機制：①MP的直接損傷作用；②IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)；③細胞因子和炎性介質(zhì)?，F(xiàn)將上述感染因素與哮喘的關(guān)系的研究做一綜述。

1 病毒感染與哮喘的關(guān)系

1.1 呼吸道病毒感染與哮喘發(fā)生的流行病學(xué)研究 可引起嬰幼兒喘息癥狀的呼吸道病毒種類很多，包括呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）、鼻病毒（rhinovirus，RV）、腺病毒、流感病毒、副流感病毒和腸病毒等[1]。人們一直認為，RSV與哮喘關(guān)系最為密切，而RV則是近年來采用分子診斷方法確認的、與哮喘密切相關(guān)的病原體。有研究組研究了1200名嬰兒，這些嬰兒一出生即被入組，主要研究在3歲以內(nèi)發(fā)生RSV相關(guān)的下呼吸道感染和特應(yīng)質(zhì)與兒童期發(fā)生哮喘的關(guān)系。通過多年隨訪結(jié)果顯示：到11歲時，嬰幼兒時期發(fā)生RSV感染與兒童期出現(xiàn)喘息癥狀間存在高度相關(guān)性[2]。

研究發(fā)現(xiàn)，嬰幼兒期有呼吸道RV感染且出現(xiàn)臨床癥狀的患兒，學(xué)齡前期更容易出現(xiàn)喘息或哮喘。Hyvarinen等對85例兒童11年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)[3]，生后2歲以內(nèi)有RV感染喘息史的兒童與無RV感染喘息史者相比，青少年期喘息發(fā)生率提高10倍，提示早期的RV感染可能是兒童哮喘的啟動因素。但近年來，更多的研究發(fā)現(xiàn)，RV感染與兒童期哮喘急性發(fā)作和加重密切相關(guān)：80%～85%兒童和50%成年人哮喘發(fā)作是由RV感染所致[4]。Sears等研究發(fā)現(xiàn)[5]，每年9月份北美各醫(yī)院急診及住院的兒童哮喘患者人數(shù)顯著增加，而RV感染是其中的重要原因。因此，病毒感染尤其是RSV和RV與喘息發(fā)作、特應(yīng)質(zhì)及哮喘間關(guān)系密切，尤其感染的時機問題，即在嬰幼兒時期的病毒感染特別容易引起后期哮喘的發(fā)生，而且這種效應(yīng)可以持續(xù)十余年。

1.2 病毒感染與哮喘發(fā)生的病理機制 哮喘可以在一生中任何時候發(fā)病，不過驅(qū)動哮喘發(fā)病的最大影響因素卻是發(fā)生在生命早期[6]。哮喘的發(fā)生經(jīng)歷致敏、急性炎癥和慢性反復(fù)發(fā)作三個階段。目前認為，病毒感染后可以在氣道損傷、特應(yīng)質(zhì)和基因表達三個方面導(dǎo)致哮喘的發(fā)生。

在哮喘的發(fā)病機制中，氣道上皮的損傷和重構(gòu)占有中心地位[7]，而呼吸道病毒感染中，氣道上皮細胞是病毒攻擊的對象。RV主要與下呼吸道上皮細胞表面的細胞間黏附因子-1（ICAM-1）結(jié)合后進入細胞。在哮喘急性期，呼吸道上皮細胞表面ICAM-1表達上調(diào)90%，有利于感染的蔓延。此外，哮喘患兒的氣道上皮細胞分泌β或γ干擾素（IFN）水平的能力下降，因此，不利于病毒感染的有效控制。過敏體質(zhì)會導(dǎo)致病毒感染時Th1型反應(yīng)不足、病毒不能被及時清除，而導(dǎo)致局部氣道上皮嚴重損傷和不能正確修復(fù)，成為哮喘發(fā)生的病理基礎(chǔ)[8][9][10]。因病毒感染不只是造成氣道上皮細胞的損傷，還可能使免疫反應(yīng)向Th2方向傾斜，且反復(fù)的病毒感染可以改變氣道局部微環(huán)境。

哮喘是一種過敏性疾病，過敏體質(zhì)的發(fā)生除與遺傳因素相關(guān)外，后天環(huán)境的刺激也會導(dǎo)致過敏的發(fā)生。20世紀70年代即發(fā)現(xiàn)病毒感染導(dǎo)致血清IgE升高，這些IgE可以是病毒特異性的，也可以是非特異性的。有研究發(fā)現(xiàn)，嚴重的RSV氣管炎嬰兒氣道中，有大量中性粒細胞分泌的Th2型細胞因子IL-9，這可能是RSV感染后變應(yīng)性癥狀持續(xù)存在的機制之一。RSV感染嬰兒Th2型反應(yīng)嗜酸性粒細胞增多，活性增強。近來提出的表觀遺傳學(xué)觀點認為，在遺傳基因正常的情況下，環(huán)境因素會改變基因表達水平，從而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)傾向性分化。基因表達水平改變主要是由于啟動子CpG區(qū)域發(fā)生甲基化或者組蛋白的共價修飾使染色體結(jié)構(gòu)改變，從而使基因組和轉(zhuǎn)錄因子的親和力發(fā)生改變，此外，翻譯后修飾作用和mRNA也會導(dǎo)致表達水平的變化。這些變化主要發(fā)生在懷孕期胚胎細胞和生命早期干細胞以及其他保留有分化功能的細胞群中，并能夠被子代細胞所繼承[11][12][13][14]。研究發(fā)現(xiàn)，基因因素對早期病毒感染后變應(yīng)性哮喘的易患性起重要作用。Siegle等通過建立嬰兒期肺炎病毒感染小鼠模型[15]，第一次為早期病毒感染和過敏原長期慢性刺激的相互作用與哮喘表型之間的關(guān)系提供了直接的實驗室證據(jù)。

2 細菌定植/感染在哮喘中的作用

2.1 細菌定植與嬰幼兒喘息的相關(guān)性 Hans Bisgaard等發(fā)現(xiàn)，在無臨床癥狀新生兒中[16]，肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫蘭菌等細菌或者超過一種類型的多種細菌在其呼吸道定植，增加了患兒發(fā)展為首次喘息、持續(xù)性喘息、喘息急性加重以及需要住院治療的喘息性疾病等的風(fēng)險，并最終在5歲時發(fā)展為哮喘。另一項研究同樣顯示，新生兒分娩時的宮內(nèi)特殊細菌感染會增加其后期發(fā)生哮喘的風(fēng)險。這項結(jié)果支持細菌在氣道的早期定植/感染會增加兒童在其成長過程中，發(fā)生哮喘或其他過敏性疾病的風(fēng)險這一假說[17]。此外，對于益生菌的研究結(jié)果似乎顯示其對支氣管哮喘等過敏性疾病的緩解有一定作用，但近年國外研究多顯示這種作用并不明顯，仍有待更多的試驗結(jié)果證實[18]。這些結(jié)果不僅為哮喘的治療提出了另一條可能的途徑，也對細菌定植/感染誘發(fā)或加重喘息發(fā)生的說法提出了質(zhì)疑：細菌的定植/感染可能與喘息的發(fā)生和加重?zé)o明顯關(guān)系，甚至有益于喘息性疾病的轉(zhuǎn)歸[19]。

2.2 細菌感染與氣道炎癥的關(guān)系 哮喘患兒的氣道中存在不同程度的炎癥反應(yīng)，同時導(dǎo)致喘息反復(fù)發(fā)作，尤其對于口服或者吸入激素?zé)o效的喘息患兒氣道炎癥更重。氣道中存在與炎癥介質(zhì)和炎癥細胞密切相關(guān)的一種物質(zhì)即內(nèi)毒素（LPS）。LPS可以直接誘導(dǎo)各種炎癥介質(zhì)和炎癥細胞釋放和聚集，在內(nèi)毒素刺激下，外周血中的白細胞介素-6及C反應(yīng)蛋白等炎癥因子明顯升高[20]。 檢測嚴重哮喘或者持續(xù)喘息患兒的肺泡灌洗液發(fā)現(xiàn)，LPS處于相當(dāng)高的水平，同時還發(fā)現(xiàn)，LPS的含量與灌洗液中中性粒細胞水平呈顯著的正相關(guān)關(guān)系。在除外外界環(huán)境中LPS污染的情況下，提示存在革蘭陰性桿菌在氣道的大量定植或感染，并且釋放高濃度的LPS，從而引起或加重中性粒細胞炎癥，最終可能導(dǎo)致嬰幼兒哮喘及重癥喘息的發(fā)生[21]。與此同時，LPS刺激后氣道炎癥的產(chǎn)生情況還與機體自身特異敏感性有關(guān)。

2.3 細菌在哮喘疾病中的可能作用機制細菌在氣道的定植/感染被證實，會影響強度高反應(yīng)性的形成及過敏性疾病的發(fā)生。Park等研究發(fā)現(xiàn)，LPS的刺激會增加嬰幼兒發(fā)生哮喘的風(fēng)險。對于已經(jīng)存在過敏或者喘息的嬰幼兒，則會增加其在未來一年發(fā)生持續(xù)性喘息的機會。但在農(nóng)場生活的兒童相較于未在農(nóng)場生活的同齡兒，其發(fā)生花粉熱等過敏性疾病的概率要小得多。產(chǎn)生上述矛盾結(jié)果的原因可能在于機體接觸LPS水平的差異。早期足量LPS的感染也許為防止過敏性疾病的發(fā)生提供保護作用，而后期的大量刺激則可能會起到相反的效果，而這種不同效應(yīng)的具體機制可能與Th1/Th2免疫反應(yīng)有關(guān)。如果早期感染引起Th1免疫反應(yīng)而尚未導(dǎo)致Th2免疫反應(yīng)，就會對氣道起保護作用，減弱炎癥反應(yīng)；若細菌抗原的刺激引起Th2免疫反應(yīng)則會促進過敏反應(yīng)及炎癥反應(yīng)。因此，早期暴露在致敏性環(huán)境中可能會減少過敏性疾病的發(fā)生率，但若已經(jīng)致敏后再暴露在大量LPS的環(huán)境中則會加重呼吸道炎癥反應(yīng)

[22]。因此，細菌在氣道的定植/感染在支氣管哮喘轉(zhuǎn)歸中具體起何作用，依賴于細菌抗原的數(shù)量和作用時間。

3 肺炎支原體感染與哮喘的關(guān)系

3.1 肺炎支原體（MP）感染與哮喘的相關(guān)性 最近的一份研究顯示，中重度哮喘患兒經(jīng)血清MP-IgM測定22%為陽性，而健康對照組僅4%為陽性，在哮喘急性發(fā)作的患兒中38%為陽性[23]。Nisar等認為[24]，哮喘急性發(fā)作者中3.3%～50%與MP感染有關(guān)。在我國臺灣，Ou CY等對急診室就診的哮喘患兒行MP抗體測定，哮喘惡化患兒中MP感染率為23%，在首次發(fā)作哮喘中為45%，而對照組即近6個月無急性發(fā)作的哮喘患兒僅為7%，這些研究都顯示，MP在哮喘急性發(fā)作中起一定作用，尤其是對首次發(fā)作哮喘的患兒[25]。此外，首次哮喘發(fā)作的患兒MP陽性者57%發(fā)生反復(fù)，尤其是那些沒有很好治療的患兒。而其他病原體感染的只有27%發(fā)生反復(fù)，故推測MP感染可能是哮喘患兒反復(fù)喘息的因素之一。

3.2 MP誘發(fā)或引起哮喘的可能機制

3.2.1 MP的直接損傷作用 在感染早期，MP依靠它頂端的特殊結(jié)構(gòu)黏附于呼吸道黏膜上皮細胞表面，通過不同機制引起細胞損傷。同時，MP還分泌細胞毒素直接損傷細胞及誘導(dǎo)細胞凋亡。已有研究表明，MP初次感染后可以在呼吸道持續(xù)存在數(shù)月，從而刺激氣道上皮產(chǎn)生慢性炎癥，成為產(chǎn)生氣道高反應(yīng)性的組織學(xué)基礎(chǔ)[26]。

3.2.2 IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng) MP感染可導(dǎo)致血清中總IgE水平升高及特異的MP-IgE陽性。MP作為一種特異性抗原，可通過刺激機體產(chǎn)生特異性IgE，高水平的IgE抗體與嗜酸細胞、肥大細胞表面上的IgE受體結(jié)合使其致敏，當(dāng)感染持續(xù)存在或再次感染時，致敏細胞就脫顆粒，釋放組胺、白三烯等炎性介質(zhì)，引起呼吸道平滑肌收縮、血管通透性增加的速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，因此，MP既是病原體又是變應(yīng)原。

3.2.3 細胞因子和炎性介質(zhì) MP感染后可引起多種炎性細胞聚集并釋放多種細胞因子、炎性介質(zhì)及生長因子，參與免疫應(yīng)答以引起氣道高反應(yīng)性和慢性炎癥，同時有可能進一步發(fā)展為哮喘。