預(yù)混胰島素類似物劑量的選擇與優(yōu)化

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科衛(wèi)生部內(nèi)分泌重點(diǎn)

實(shí)驗(yàn)室 袁濤 邢小平

2型糖尿病概述及預(yù)混胰島素劑型介紹

2型糖尿病是一種進(jìn)展性疾病，外周組織胰島素抵抗和B細(xì)胞功能異常導(dǎo)致早期餐時胰島素分泌減少和餐后高血糖。如果未經(jīng)治療，很多糖尿病前期糖耐量異常的患者進(jìn)展為顯性糖尿病，B細(xì)胞分泌胰島素能力進(jìn)一步下降和空腹高血糖。2型糖尿病患者在確診時B細(xì)胞分泌胰島素的能力已經(jīng)下降約50％。B細(xì)胞功能的持續(xù)性進(jìn)行性喪失也加重了剩余B細(xì)胞的負(fù)擔(dān)[1]。因此，2型糖尿病的治療方案需要定期重新評估和調(diào)整以便于與內(nèi)源性胰島素分泌功能減退而導(dǎo)致高血糖加重的程度相匹配。使血糖接近正常是減少糖尿病長期血管并發(fā)癥所必須的。為了達(dá)到這樣的目標(biāo)，關(guān)鍵是治療方案必須兼顧空腹和餐后高血糖，才能更好的降低HbA1c。空腹和餐后血糖對HbA1c的貢獻(xiàn)率隨著血糖水平的不同而不同。HbA1c輕、中度升高時，餐后血糖（PPG）的貢獻(xiàn)率可以達(dá)到70％，因此為了使HbA1c達(dá)標(biāo)（＜7％），降低餐后血糖尤為重要。當(dāng)HbA1c進(jìn)一步升高，尤其是＞8.4％時，空腹血糖（FPG）的貢獻(xiàn)率更大。越來越多的證據(jù)顯示餐后血糖峰值與血管病變的病理生理機(jī)制相關(guān)，甚至是短期的餐后血糖升高也能觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)的一系列反應(yīng)而導(dǎo)致長期的病理改變。

在糖尿病的治療中，改善生活方式的同時，口服降糖藥（OADs）通常是藥物治療的首選。但是在OADs治療時，隨著B細(xì)胞功能的下降必然出現(xiàn)血糖的再次升高，因此，大多數(shù)2型糖尿病患者為了更好地控制血糖必然需要胰島素治療。在UKPDS研究中，確診2型糖尿病后9年，80％OADs治療的患者需要補(bǔ)充胰島素[2]。2型糖尿病患者胰島素起始治療時有很多種方案：基礎(chǔ)胰島素（聯(lián)合或不聯(lián)合口服降糖藥）；餐時胰島素；預(yù)混胰島素；基礎(chǔ)-餐時胰島素（basalbolus therapy，BBT）方案。臨床治療中經(jīng)常首選預(yù)混胰島素，既包括基礎(chǔ)也包括餐時胰島素部分（因此被稱為雙相胰島素），主要是因?yàn)槠湓诳刂蒲欠矫姣熜?yōu)于單獨(dú)應(yīng)用長效或速效胰島素，比經(jīng)典的基礎(chǔ)-餐時胰島素治療方案每日注射的次數(shù)更少而且能同時滿足餐時和基礎(chǔ)的治療。有趣的是，醫(yī)生和患者都有相同的需求：認(rèn)為理想的外源性胰島素應(yīng)該是每日注射次數(shù)少，同時滿足餐時和基礎(chǔ)胰島素需求，模擬生理性藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)，提供簡潔的強(qiáng)化治療方案，患者的生活質(zhì)量相應(yīng)的也得到了提高。胰島素類似物的開發(fā)代表了糖尿病治療領(lǐng)域的一個重大進(jìn)步，為2型糖尿病控制血糖方案增加了更多的選擇。速效胰島素類似物已經(jīng)被制成預(yù)混制劑，包括固定比例的可溶性速效胰島素類似物（餐時成分），其余的部分為延遲吸收的魚精蛋白化的類似物（基礎(chǔ)部分）。

目前，在國內(nèi)已經(jīng)上市的預(yù)混胰島素制劑包括傳統(tǒng)的（預(yù)混人胰島素30/70（BHI30），預(yù)混人胰島素50/50（BHI50））和新的預(yù)混人胰島素類似物（雙相門冬胰島素30/70（BIAsp30），預(yù)混優(yōu)泌樂25/75（Mix25/75），預(yù)混優(yōu)泌樂50/50（Mix50/50））（見表1）。與傳統(tǒng)的預(yù)混人胰島素相似，預(yù)混胰島素類似物包括固定比例的可溶性速效胰島素和魚精蛋白化的類似物部分。但是與傳統(tǒng)預(yù)混人胰島素不同的是，預(yù)混胰島素類似物具有更生理性的藥代動力學(xué)和治療上更理想的藥效學(xué)作用特點(diǎn)。因此，在控制餐后血糖方面預(yù)混胰島素類似物要優(yōu)于預(yù)混人胰島素。在非治療達(dá)標(biāo)的注冊試驗(yàn)中，預(yù)混胰島素類似物降低HbA1c的效果非劣于預(yù)混人胰島素。輕度低血糖事件的發(fā)生率在預(yù)混胰島素類似物和預(yù)混人胰島素是相似的，但是嚴(yán)重低血糖事件無論哪種治療都很罕見。除了低血糖以外其他不良事件的發(fā)生率在各種預(yù)混胰島素之間也是相似的。預(yù)混胰島素類似物，優(yōu)泌樂25和門冬胰島素30，與速效胰島素類似物相似，也具有餐時注射時間靈活的特點(diǎn)，因此，與預(yù)混人胰島素相比提高了患者的依從性和生活質(zhì)量[1]?？傮w來說，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明預(yù)混胰島素類似物與預(yù)混人胰島素相比在2型糖尿病的治療中是經(jīng)濟(jì)有效的。

表1 國內(nèi)已經(jīng)上市的預(yù)混胰島素制劑

2型糖尿病患者預(yù)混胰島素起始治療方案的劑量選擇

良好的血糖控制可以減少糖尿病微血管和大血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。美國糖尿病協(xié)會（ADA）推薦的2型糖尿病患者HbA1c達(dá)標(biāo)值為＜7％，美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會（AACE）指南推薦更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)HbA1c≤6.5％。但是HbA1c的達(dá)標(biāo)值也應(yīng)該個體化，以避免不良反應(yīng)的發(fā)生例如低血糖[3]。

因?yàn)?型糖尿病胰島B細(xì)胞功能進(jìn)行性下降，患者在OADs聯(lián)合飲食控制和運(yùn)動的情況下血糖仍不能達(dá)標(biāo)時通常需要外源性胰島素治療?！禔DA/EASD共識》推薦當(dāng)OADs治療后HbA1c＞8.5％時起始胰島素治療。《AACE指南》推薦胰島素的起始治療以長效基礎(chǔ)胰島素類似物例如甘精胰島素或地特胰島素代替NPH，因?yàn)槠渥饔脮r間更長、吸收更慢、峰值更低、低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低而更適用于補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素?；A(chǔ)胰島素起始治療可以從睡前小劑量（通常10IU）開始，如果FPG仍未達(dá)標(biāo)則逐漸增加劑量（每2～3d增加1～3IU），或者FPG降低到達(dá)標(biāo)值后減少劑量。胰島素劑量每增加0.1IU·kg-1·d-1可導(dǎo)致HbA1c快速、線性下降0.5％。在臨床實(shí)踐中，醫(yī)師通常推薦的基礎(chǔ)胰島素每日總劑量不超過0.5IU/kg體重，因?yàn)椋笥诖藙┝康囊葝u素可能導(dǎo)致體重顯著增加。2012年ADA/EASD關(guān)于2型糖尿病患者的高血糖管理立場聲明中建議[4]：胰島素起始治療（包括基礎(chǔ)和預(yù)混胰島素）常從小劑量開始（例如0.1～0.2IU·kg-1·d-1），根據(jù)患者的血糖譜再逐漸調(diào)整劑量，即使在一些嚴(yán)重高血糖患者可能需要更大劑量的胰島素（0.3～0.4IU·kg-1·d-1）。我國2型糖尿病防治指南（2010年版）目前推薦預(yù)混胰島素的起始治療方案如下[5]：預(yù)混胰島素包括預(yù)混人胰島素和預(yù)混胰島素類似物。根據(jù)患者的血糖水平，可選擇每日1到2次的注射方案。當(dāng)使用每日2次注射方案時，應(yīng)停用胰島素促泌劑：

①每日1次預(yù)混胰島素：起始劑量一般為0.2IU·kg-1·d-1，晚餐前注射。根據(jù)患者FPG調(diào)整胰島素用量，每3～5d調(diào)整一次，每次調(diào)整1～4IU直至FPG達(dá)標(biāo)。

②每日2次預(yù)混胰島素：起始劑量一般為0.4～0.6IU·kg-1·d-1，按1﹕1的比例分配到早餐前和晚餐前。根據(jù)FPG、早餐后血糖和晚餐前后血糖分別調(diào)整早餐前和晚餐前胰島素用量，每3～5d調(diào)整1次，每次調(diào)整1～4IU，直到血糖達(dá)標(biāo)。

預(yù)混胰島素類似物強(qiáng)化治療的劑量選擇的指南與研究實(shí)踐

隨著2型糖尿病的進(jìn)展和B細(xì)胞功能的持續(xù)下降，單用基礎(chǔ)胰島素可能不足以控制全天血糖，尤其是PPG。將基礎(chǔ)胰島素日總量增加到＞0.5IU/kg體重也不能使總體血糖水平達(dá)標(biāo)時，因?yàn)殚L效胰島素類似物只降低FPG，此時要考慮加用餐時胰島素。可以選擇在基礎(chǔ)胰島素類似物的基礎(chǔ)上加用餐時速效胰島素類似物或用預(yù)混胰島素類似物代替基礎(chǔ)胰島素。在開始胰島素強(qiáng)化治療時，治療方案應(yīng)該覆蓋FPG和PPG。預(yù)混胰島素每日只需要注射2次，而采用基礎(chǔ)-餐時胰島素治療方案（BBT）的患者通常需要每日注射4次。

當(dāng)前，對于使用預(yù)混胰島素類似物強(qiáng)化治療的國際性的指南是非常有限的[6]。《美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會（AACE）指南》提到兩種方案：從長效胰島素類似物轉(zhuǎn)換為預(yù)混胰島素類似物BID；從預(yù)混胰島素類似物OD轉(zhuǎn)換為BID。在上述兩種方案中，推薦的方法如下：（按照1：1的劑量轉(zhuǎn)換基礎(chǔ)胰島素）將每日的總劑量平均分成兩份，早餐前注射一半的劑量，另一半劑量晚餐前注射，根據(jù)自我血糖監(jiān)測水平（SMBG）和飲食記錄來優(yōu)化劑量，最大的一餐可能需要更大比例劑量的胰島素，如果患者發(fā)生了低血糖則將總劑量減少20％。但《AACE指南》中并沒有包括可能出現(xiàn)的預(yù)混胰島素類似物從BID到TID強(qiáng)化治療的方案。國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）指南提到了預(yù)混胰島素可能作為強(qiáng)化治療的選擇，但是沒有列出特殊的指南。英國的共識推薦2型糖尿病患者從基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換治療時可以選擇預(yù)混胰島素類似物BID（需要時增加至TID強(qiáng)化治療）。推薦的起始劑量為基礎(chǔ)胰島素治療達(dá)標(biāo)最后14d內(nèi)總劑量的80％。但是，這些指南都沒有包括劑量如何分配和調(diào)整。因此，需要新的國際性的涵蓋預(yù)混胰島素類似物強(qiáng)化治療各個方面的指南。我國2型糖尿病防治指南（2010年版）目前推薦預(yù)混胰島素強(qiáng)化治療方案如下[5]：胰島素的強(qiáng)化治療中預(yù)混胰島素類似物的使用：每日3次預(yù)混胰島素類似物，根據(jù)睡前和三餐前血糖水平進(jìn)行胰島素劑量調(diào)整，每3～5d調(diào)整一次，直到血糖達(dá)標(biāo)。

因?yàn)樘悄虿〉娜蛄餍?，全科醫(yī)生也需要治療越來越多的2型糖尿病患者，所以胰島素強(qiáng)化治療的指南應(yīng)該更簡潔、易于理解和執(zhí)行。同時，對于現(xiàn)有幾種預(yù)混胰島素類似物的相關(guān)研究也為血糖控制達(dá)標(biāo)時預(yù)混胰島素類似物的注射次數(shù)和總劑量的確定提供了一定的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1.BID的劑量選擇

目前已有眾多研究對不同比例預(yù)混胰島素類似物BID治療的劑量選擇進(jìn)行了探討。以賴脯胰島素25（優(yōu)泌樂25）為例，在DURABLE研究[7]中，研究者設(shè)定了優(yōu)泌樂25每日注射2次的劑量調(diào)整方案（見表2，每日至少檢測2次血糖，早餐前FPG和晚餐前血糖）。

對于門冬胰島素30的劑量選擇也有眾多研究論述，從基礎(chǔ)胰島素（類似物或人胰島素）OD或BID轉(zhuǎn)換為門冬胰島素30BID的簡單流程見圖1。當(dāng)患者從基礎(chǔ)胰島素OD或BID轉(zhuǎn)換為門冬胰島素30BID時，可以參照以下的建議：日總劑量按1：1轉(zhuǎn)換為門冬胰島素30，早晚餐前按照50：50比例分配，每周一次調(diào)整劑量，停用磺脲類降糖藥，保留二甲雙胍，根據(jù)當(dāng)?shù)氐闹改虾蛯?shí)踐考慮是否停用噻唑烷二酮類藥物（TZDs），在餐前應(yīng)用門冬胰島素30。

另外，Hirsch等人提供了另一種基于SMPG調(diào)整胰島素劑量的方案。通常預(yù)混胰島素類似物的起始劑量為10IU，每日2次，根據(jù)患者的需要及時調(diào)整劑量是胰島素治療時需要考慮的一個重要因素。

表2 優(yōu)泌樂25每日注射2次的劑量調(diào)整方案

圖1 從基礎(chǔ)胰島素（類似物或人胰島素）每日1次（OD）或每日2次（BID）轉(zhuǎn)換為雙相門冬胰島素30/70（BIAsp30，門冬胰島素30）BID的簡單流程。

2.TID的劑量選擇

在一項(xiàng)24周隨機(jī)、開放標(biāo)簽、活性藥物對照、非劣效性臨床試驗(yàn)中[8]，374例使用OADs聯(lián)合甘精胰島素治療仍未達(dá)標(biāo)的患者轉(zhuǎn)換為優(yōu)泌樂50每日3次餐前注射或BBT治療（睡前甘精胰島素+餐時優(yōu)泌樂）。根據(jù)血糖水平增加胰島素劑量，雖然在研究開始時兩組間胰島素日總劑量沒有顯著差異，但是到研究結(jié)束時，BBT組胰島素日總劑量（1.4IU/kg）顯著高于優(yōu)泌樂50組（1.2IU/kg，P=0.002）。在該項(xiàng)為期24周的研究結(jié)束時，優(yōu)泌樂50組有55％的患者因?yàn)镕PG仍然＞110mg/dl而將晚餐前注射的優(yōu)泌樂50改為優(yōu)泌樂25。預(yù)混優(yōu)泌樂治療組平均HbA1c比基線下降-1.87％，BBT組下降-2.09％。雖然兩組間ΔHbA1c有顯著差異（P=0.021），但是差值只有-0.22％（沒有超過FDA關(guān)于非劣效性研究定義的-0.3％或-0.4％的標(biāo)準(zhǔn)），兩組間不同種類胰島素的降糖效果相似。嚴(yán)重低血糖或總體低血糖的發(fā)生率在兩組間沒有顯著差異?？傮w低血糖的發(fā)生率在優(yōu)泌樂50組和BBT組分別為51.20/患者/年和48.70/患者/年，相當(dāng)于每周1次（P=0.619）。研究者注意到在BBT組劑量調(diào)整更積極，主要是因?yàn)閷Ω示葝u素的劑量調(diào)整方案掌握更熟練。另外一項(xiàng)納入484例2型糖尿病患者為期26周的研究[9]報(bào)道了相似的低血糖發(fā)生率，在每日接受優(yōu)泌樂50注射1次、2次和3次時低血糖發(fā)生率分別為40％、32％和39％。

小 結(jié)

本綜述的主要內(nèi)容是關(guān)于預(yù)混胰島素類似物的臨床應(yīng)用，因此，沒有詳細(xì)介紹基礎(chǔ)胰島素或在基礎(chǔ)胰島素上加用餐時胰島素的具體方案。預(yù)混胰島素類似物可以有效的提供基礎(chǔ)和餐時胰島素，雖然有些患者可以通過每日注射1次胰島素類似物使血糖達(dá)標(biāo)，其他患者可能需要每日注射2次預(yù)混胰島素類似物才能達(dá)標(biāo)，必要時也可以通過增加一種類型的胰島素而將注射次數(shù)增加至3次。醫(yī)生應(yīng)該根據(jù)SMBG值制定調(diào)整劑量的方案，有助于患者自我調(diào)整胰島素劑量。同時需要強(qiáng)調(diào)的是接受胰島素治療的患者必須要接受劑量優(yōu)化方案的培訓(xùn)，患者可以按照相應(yīng)的流程自行調(diào)整預(yù)混胰島素類似物的劑量。

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