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    抗膽堿能藥物防治急性肺損傷研究進展

    2012-04-09 07:01:32吳剛明孫廣運
    海南醫(yī)學 2012年19期
    關(guān)鍵詞:長托寧山莨菪堿膽堿

    牟 敏,吳剛明,孫廣運

    (瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院麻醉科,四川 瀘州 646000)

    急性肺損傷(Acute lung injury,ALI)是指機體在各種直接或間接致傷因素(如嚴重感染、休克、誤吸、創(chuàng)傷等)作用下,引起的以肺泡—毛細血管膜通透性增加為特征的肺部炎癥綜合征,其發(fā)病急而兇險,嚴重時可以發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征(Acute respiratory distress syndrome,ARDS)[1]。目前,關(guān)于 ALI的研究仍是醫(yī)學界一大熱點,雖取得了一定的成績,但仍然沒有有效的治療手段,ALI和ARDS的病死率仍居高不下(40%~60%)[2]。因此,進一步探索和深入研究ALI/ARDS的發(fā)病機制和病理生理,積極尋求有效的預(yù)防和治療手段具有非常重要的意義。近年來,隨著細胞學和分子學的發(fā)展,研究發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)廣泛分布著神經(jīng)性乙酰膽堿系統(tǒng)和非神經(jīng)性乙酰膽堿系統(tǒng)(Non-neuronal acetylcholine system,NNAs),各自發(fā)揮不同的重要的生物學、生理學、病理學以及藥理學的作用[3]。目前,在臨床上,應(yīng)用抗膽堿能藥物作為ALI/ARDS治療的輔助手段之一,已取得了一些較好的成績,研究表明[4],抗膽堿能藥可有效抑制中性粒細胞(PMN)等效應(yīng)細胞的活化,減少炎性因子(IL-1 IL-6 IL-8等)的釋放,減輕多種原因引起的急性肺損傷。本文主要就近年來抗膽堿能藥在治療急性肺損傷中的進展做一綜述。

    1 急性肺損傷的發(fā)病機制

    ALI/ARDS這一概念于1967年首次提出[5],以進行性的呼吸困難和頑固性低氧血癥為主要病理特征,并伴有彌散性肺泡——毛細血管膜通透性增加。ALI/ARDS病情危重、發(fā)病急、致病環(huán)節(jié)多而復雜,是嚴重危害人類生命健康的疾患之一,關(guān)于其發(fā)病機制目前仍然不十分明確。以往的研究認為[6],缺血/再灌注損傷生成的大量氧自由基及其脂質(zhì)過氧化作用在ALI/ARDS的發(fā)生發(fā)展過程中起到了重要的作用;近年來,越來越多的研究證明,炎癥介質(zhì)及其介導的過度炎癥反應(yīng)是導致ALI/ARDS的主要因素。

    1.1 急性肺損傷與內(nèi)毒素 內(nèi)毒素是ALI/ARDS重要致病因子,其化學成分脂多糖(LPS)與其受體結(jié)合后,可以激活致炎細胞因子系統(tǒng)而介導機體過度炎癥反應(yīng),引起急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征[7]。秦開秀等[8]研究發(fā)現(xiàn),小鼠腹腔注射脂多糖后,肺組織中的IL-8、TNF-a等炎性介質(zhì)均明顯升高,也有研究證實,血中LPS水平的高低可以決定ARDS發(fā)生的危險性。

    1.2 急性肺損傷與炎性介質(zhì) 在本質(zhì)上,ALI是發(fā)生在肺內(nèi)的一種過度性、失控性的炎癥反應(yīng),主要表現(xiàn)為多種炎性細胞的激活,多種炎性介質(zhì)的釋放,共同形成的級聯(lián)放大瀑布樣的炎性反應(yīng),導致急性彌漫性肺損傷。其中,中性粒細胞(Polymorphonuclear neutrophil,PMN)、核因子-KB(NF-KB)、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-a等在肺損傷的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了重要的影響。

    1.2.1 中性粒細胞(Polymorphonuclear neutrophil,PMN)PMN在ALI的發(fā)生過程中發(fā)揮了重要作用。PMN在各種炎性物質(zhì)(如脂多糖(LPS)、腫瘤壞死因子(TNF)、白介素(IL-1)等)的刺激作用下,在肺內(nèi)大量聚集、活化,釋放一系列損傷介質(zhì)(如蛋白水解酶、活性氧自由基等),引起彌漫性肺泡損害,最終導致ALI。Wang等[9]相關(guān)實驗也證實,在LPS和OA所致的急性肺損傷動物模型中,發(fā)現(xiàn)大量PMN在肺內(nèi)聚集和浸潤。

    1.2.2 核因子-KB(NF-KB)NF-KB是一種普遍存在的轉(zhuǎn)錄因子,幾乎存在于體內(nèi)所有細胞,主要參與體內(nèi)許多炎性細胞及炎癥介質(zhì)基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié),誘發(fā)炎癥反應(yīng),導致臟器損傷,在炎癥反應(yīng)的細胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)中起重要作用[10]。Perkins等[11]研究發(fā)現(xiàn),靜息狀態(tài)時,NF-KB與抑制蛋白I-KB結(jié)合成無活性的狀態(tài)存在于胞漿中,不具有調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的作用;創(chuàng)傷、LPS等胞外刺激能夠激活NF-KB,主要機制是蛋白激酶誘導I-KB發(fā)生磷酸化降解,I-KB/NF-KB二聚體解離,暴露NF-KB的核定位片段,NF-KB則轉(zhuǎn)移至胞核,與核內(nèi)有KB序列的DNA結(jié)合,進而發(fā)揮作用。Feng等[12]發(fā)現(xiàn),在給鼠腹腔注射脂多糖幾小時后發(fā)現(xiàn),細胞核內(nèi)核因子KB表達顯著增加,細胞漿內(nèi)I-KB表達顯著減低;羅真春等[13]也通過實驗證實,在給小鼠腹腔注射LPS后l h,小鼠肺組織NF-KB的表達明顯增加并迅速達到峰值。

    1.2.3 炎性因子 在分子水平上,ALl主要表現(xiàn)為多種炎性細胞因子的激活和多種炎癥介質(zhì)的過度釋放,促炎抗炎反應(yīng)失衡;致炎介質(zhì)主要包括腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF)、白細胞介(Iterlenkin,IL)中的IL-1、IL-6、IL-8等。

    TNF-a等細胞因子的釋放及其介導的炎癥反應(yīng)在ALI的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[14]。TNF-a是引起ALI最重要的細胞炎性因子之一,在不同原因所致的ALI/ARDS動物模型中,均表現(xiàn)為TNF-a的含量升高[15-16];脂多糖(Lipopolysaccharides,LPS)能有效刺激TNF-a的產(chǎn)生,研究表明[15]:在敗血癥時,用LPS刺激后,TNF-a含量明顯增多,并順次產(chǎn)生炎癥級聯(lián)反應(yīng)。IL-1是另一種主要的促炎因子,與TNF-a一起共同啟動炎性反應(yīng)[17];幾乎所有的有核細胞都可以產(chǎn)生IL-1;由LPS激活的外周血單核細胞主要分泌IL-1B,IL-1B可以刺激多種趨化因子的產(chǎn)生,如IL-8等,在ALI/ARDS時的炎性級聯(lián)反應(yīng)中占有主導位置。血液中活化的單核巨噬細胞是IL-6的主要來源,在手術(shù),創(chuàng)傷、敗血癥等急性病癥和炎性介質(zhì)(LPS、IL-1B和TNF-a)的刺激下,IL-6產(chǎn)生明顯增加;臨床研究發(fā)現(xiàn)[18]:在ALI/ARDS患者血清中,IL-6的含量普遍增高。IL-8主要由單核細胞、巨噬細胞等細胞產(chǎn)生,是LPS直接刺激產(chǎn)量最高的趨化因子;早期研究發(fā)現(xiàn):在ARDS發(fā)生發(fā)展過程中,IL-8是誘導PMN聚集的主要趨化因子,在ALI/ARDS中也起到重要作用。

    2 急性肺損傷與抗膽堿藥

    大量的臨床實踐和動物實驗都已證實,ALI/ARDS的病因之一是體內(nèi)乙酰膽堿大量釋放,迷走神經(jīng)高度興奮,肺微血管持續(xù)痙攣,肺毛細血管通透性增加而導致的肺微循環(huán)功的急性障礙??鼓憠A藥(山莨菪堿、長托寧等)能與M,N膽堿受體結(jié)合,抑制節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的平滑肌與腺體生理功能,對抗乙酰膽堿和其他擬膽堿藥物的毒蕈堿樣及煙堿樣作用,能有效阻斷迷走神經(jīng)效應(yīng),調(diào)節(jié)神經(jīng)體液因子,改善微循環(huán)功能,減輕肺毛細血管的通透性,保護細胞作用,提高細胞對缺血、缺氧的耐受性。

    同時,研究表明,抗膽堿能藥可有效抑制中性粒細胞(PMN)等效應(yīng)細胞的活化,減少炎性因子(IL-1 IL-6 IL-8等)的釋放,減輕多種原因引起的急性肺損傷[4]。

    2.1 抗膽堿藥與中性粒細胞(Polymorphonuclear neutrophil,PMN) 以往的實驗證實:在內(nèi)毒素PLS誘導的大鼠ALI模型中,預(yù)先采用山莨著堿干預(yù),發(fā)現(xiàn)肺組織髓過氧化物酶活性降低,PMN含量明顯減少,其主要機制可能與山莨菪堿能有效的抑制內(nèi)毒素性ALI大鼠PMN變形性下降,而PMN變形性下降則是ALI過程中PMN在肺內(nèi)扣押最重要的始動因素。

    2.2 抗膽堿藥與肺微血管內(nèi)皮細胞(PMVEC) 山莨菪堿對ALI時肺微血管內(nèi)皮細胞和毛細血管通透性也會產(chǎn)生有利影響;研究發(fā)現(xiàn),在油酸誘導的家兔ALI模型,用山莨菪堿干預(yù)后,可明顯降低肺含水量、肺體比值,提升氧分壓,其機制是山莨菪堿能改善肺微循環(huán),抑制炎性介質(zhì)對血管內(nèi)皮、肺泡上皮的破壞,使肺泡-毛細血管通透性下降,減輕肺水腫。

    2.3 抗膽堿藥與核因子-KB(NF-KB) 相關(guān)實驗提示,山莨菪堿可以阻斷抗膽堿藥與抑制蛋白的降解,抑制NF-kB轉(zhuǎn)移入核與DNA的組合,從而抑制NF-kB對炎性介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄激活;同時,曹鋒生等[19]也發(fā)現(xiàn),在腦缺血/再灌注損傷時,采用長托寧干預(yù),腦組織中的NF-kB的活化表達降低,從而有效的減輕缺血/再灌注時腦組織損傷,起到腦保護作用。Shen等[20]實驗研究證實:給LPS所介導的急性肺損傷小鼠模型注射長托寧,核因子NF-kB的活性明顯降低。

    2.4 抗膽堿藥與炎性因子 以往的研究發(fā)現(xiàn):在內(nèi)毒素致ALI大鼠模型中,用山莨菪堿干預(yù)后發(fā)現(xiàn),肺組織中TNF-a、IL-8mRNA表達降低,肺組織中的TNF-a、IL-8含量減少,能有效地減輕肺損傷;Kox等[21]試驗發(fā)現(xiàn):對于機械通氣引起的急性肺損傷,注射a7nAChR agonist GTS-21(煙堿樣抗膽堿藥)后,可以減少TNF-a的釋放,減輕肺損傷;Li等[22]也在研究中發(fā)現(xiàn):在敗血癥介導的ALI/ARDS的成年大鼠中,給于PHC處理過的大鼠,TNF-a、IL-6肺干濕重比等顯著降低。

    3 展望

    ALI/ARDS發(fā)病急、病死率高,是威脅人類生命健康的急危重癥,積極有效地預(yù)防和治療,是保障人類生命安全的重要手段。藥物治療是ALI治療的重要手段之一,抗膽堿藥(山莨菪堿、長托寧等)因其獨特的藥理特性和作用機理,在ALI/ARDS預(yù)防和治療中,呈現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。特別是新型抗膽堿藥長托寧,因其對M受體亞型受體選擇性強,主要選擇作用于M膽堿受體亞型M1、M3,而對M2無明顯作用[23],臨床應(yīng)用可有效避免傳統(tǒng)的莨菪類藥物因缺乏M受體亞型所致的副作用。國內(nèi)外關(guān)于防治ALI的研究報道也顯示:抗膽堿藥(山莨菪堿、長托寧等)能抑制炎癥效應(yīng)細胞的激活,減少炎性因子的釋放,從而能有效防治急性肺損傷。同時,只有深入地研究其作用機制和應(yīng)用領(lǐng)域,才能將此藥更好地為臨床服務(wù)。

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