一例ANCA相關(guān)性小血管炎所致肺損傷患者的循證診斷與治療

劉培，張紅梅，盛春風(fēng)

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科1、呼吸內(nèi)科2，湖北十堰442000)

一例ANCA相關(guān)性小血管炎所致肺損傷患者的循證診斷與治療

劉培1，張紅梅2*，盛春風(fēng)1

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科1、呼吸內(nèi)科2，湖北十堰442000)

目的借助循證醫(yī)學(xué)的方法對一例ANCA陽性并有肺部侵犯的患者確定診斷，并制定最佳治療方案。方法在充分評估患者病情的基礎(chǔ)上，提出臨床問題，從Cochrane圖書館、EMBS(1990.1～2008.8)以及http://www.guideline.gov/search/detailedsearch.aspx上進(jìn)行檢索。檢索主題詞為：ANCA；Antibodies Antineutrophil Cytoplasmic；ANCA associated vasculitis；treatment；diagonose；RCT；human；meta-analysis；systmatic review。結(jié)果共檢出與不同問題相關(guān)的隨機對照試驗37篇，系統(tǒng)評價或Meta-分析3篇。通過對檢索結(jié)果進(jìn)行分析，為患者確定了ANCA相關(guān)性小血管炎的診斷，結(jié)合患者病情和意愿，為患者制定了最佳的治療方案：靜脈糖皮質(zhì)激素(甲基強的松龍針40 mg/次，2次/d)，同時給予吸氧等對癥治療?；颊唧w溫恢復(fù)正常，胸悶、氣促癥狀緩解，腎功能改善。結(jié)論采用循證的診斷及治療方法，為這例ANCA陽性并有肺部侵犯的患者確定了診斷及合理的治療方案，可以有效提高治療效果。

ANCA；ANCA相關(guān)性血管炎；循證治療；循證診斷

原發(fā)性小血管炎為系統(tǒng)性自身免疫性疾病，可以累及全身多個器官，病理特點是小血管壁的炎癥和纖維素壞死?？怪行粤＜?xì)胞胞漿抗體(ANCA)是其特異性的血清血診斷依據(jù)，因此又稱為ANCA相關(guān)性小血管炎。近來，由于人們對該疾病的認(rèn)識不斷加深，ANCA相關(guān)性腎損害得到較多的關(guān)注。雖然肺臟是除腎臟以外最容易受累的器官之一，但是因為該疾病的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，容易發(fā)生漏診和誤診。因此早期提高診斷率及制定正確的治療方案尤為重要。下面以一例以呼吸系統(tǒng)為表現(xiàn)的ANCA陽性并有肺部侵犯的患者為例，從循征醫(yī)學(xué)角度為該患者制定最佳的診斷、治療方案。

1 臨床資料

患者，女性，60歲，因“咳嗽、咳痰、咯血20 d”于2008年8月6日入住湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院腫瘤科?；颊哂?0 d受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳痰，間斷痰中帶血絲，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予抗感染治療效果欠佳，行胸部CT：左下肺占位性病變，考慮肺癌可能性大，故轉(zhuǎn)入我院腫瘤科科?；颊呷朐汉蟮?天出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高能夠達(dá)到40℃，發(fā)熱前有寒戰(zhàn)，午后發(fā)熱明顯，伴有胸悶、呼吸困難。既往史：患者近年有脫發(fā)、雙下肢膝關(guān)節(jié)疼痛病史，但未行診治。陽性體格檢查：雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及細(xì)小濕性啰音，雙肺可聞及呼氣相哮鳴音。實驗室檢查：入腫瘤科檢查血液分析：白細(xì)胞(WBC)8.3 g/L，紅細(xì)胞(RBC)3.40×1012/L，血紅蛋白(HGB)106 g/L；血沉：80 mm/h。電子支氣管：支氣管炎，刷片未找到抗酸桿菌及癌細(xì)胞；并在B超介導(dǎo)下行經(jīng)皮肺活檢，病檢：慢性非特異性炎癥肉芽組織，可見較多腺體；肝腎功能、電解質(zhì)、血癌胚抗原(CEA)均正常。復(fù)查胸部SCT雙下肺出現(xiàn)磨玻璃影，左下肺塊影較當(dāng)?shù)蒯t(yī)院胸部CT增大。遂于入院后第三天由腫瘤科轉(zhuǎn)入呼吸內(nèi)科，2008年8月9日復(fù)查血液分析提示：WBC 10.5 g/L，中性粒細(xì)胞百分比(NE%)：92.4%，RBC 2.90×1012/L，HGB 88 g/L；C-反應(yīng)蛋白(CRP)＞204 mg/L；射頻(RF)102.1 IU/ml；血沉：125 mm/h；ENA多肽譜、CCP、AKA、ANA及雙鏈DNA陰性。腎功能：血尿素氮(BUN)37.98 mmol/L；Cr 916.9 μmol/L；血液分析(2008年8月12日)：WBC 14.4 g/L，中性粒89.7%，RBC 2.04×1012/L，HGB 63 g/L，RET 2.5%；c-ANCA(送北京人民醫(yī)院查)陽性。

2 評估患者并提出臨床問題

患者為60歲女性，有高熱、咯血、呼吸困難癥狀；胸部SCT：左下肺塊影，并快速增大；住院期間出現(xiàn)急性腎功能衰竭及進(jìn)行性貧血；c-ANCA陽性；抗感染效果欠佳。據(jù)此，提出此患者的具體臨床問題：①根據(jù)患者臨床癥狀及目前檢查要考慮ANCA相關(guān)性血管炎，但未取得病理學(xué)依據(jù)，那么c-ANCA對于ANCA相關(guān)性血管炎的診斷意義有多大？②對于ANCA相關(guān)性血管炎的基本治療藥物是糖皮質(zhì)激素，但是對于此患者有嚴(yán)重的腎功能衰竭及肺部損傷，是否要聯(lián)合使用別的治療，如細(xì)胞毒性藥物、血漿置換等。

3 檢索策略及結(jié)果

3.1 文獻(xiàn)檢索資源Cochrane圖書館、EMBS (EMBS網(wǎng)站1990年1月至2008年8月)以及http:// www.guideline.gov/search/detailedsearch.aspx。

3.2 檢索主題詞ANCA；Antibodies Antineutrophil Cytoplasmic；ANCA associated vasculitis；treatment；diagonose；RCT；human；meta-analysis；systmatic review。

3.3 檢索結(jié)果關(guān)于C-ANCA在臨床上的診斷意義和ANCA相關(guān)性血管炎的治療，共檢索出隨機對照37篇，系統(tǒng)評價2篇，Meta分析1篇。

4 評價檢索證據(jù)

根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的原則，疾病的診斷及治療的初級終點應(yīng)是總病死率，而次級終點應(yīng)是與疾病相關(guān)的各種事件的發(fā)生率。通過復(fù)習(xí)檢索的文獻(xiàn)，關(guān)于診斷方面有兩篇Cochrane圖書館的文獻(xiàn)[1-2]均是以隨機對照試驗為研究對象，并有嚴(yán)格檢索方法、納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，對每個原始單個試驗的真實性進(jìn)行了評價，因此都可以作為一級證據(jù)。其中Rao等[1]的研究共包括13 562例患者，并且主要研究的是c-ANCA在疾病診斷中的價值，與此位患者的檢查結(jié)果吻合，故對于此患者的診斷應(yīng)采用Rao等[1]的研究為一級證據(jù)。

關(guān)于治療方面，一篇Cochrane圖書館的文獻(xiàn)[3]含有嚴(yán)格檢索方法、納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，對每個原始單個試驗的真實性進(jìn)行了評價，但是其研究對象中包括了非隨機對照試驗，故不能作為一級證據(jù)。而關(guān)于治療方面剩下的文章均為隨機對照試驗。其中Jayne等[4]的研究采用了隨機前瞻性雙盲研究，在研究報告中對隨機方法進(jìn)行了詳盡的描述，研究納入的樣本數(shù)為137例，對所有研究對象均進(jìn)行觀察隨訪，對失訪及退出病例具有說明，實驗組與對照組均衡可比，并以病死率為研究終點。de Groot等[5]的研究采用了多中心隨機前瞻性雙盲研究，在研究報告中對隨機方法進(jìn)行了詳盡的描述，研究納入的樣本數(shù)為100例，對所有研究對象均進(jìn)行觀察隨訪，對失訪及退出病例具有說明，實驗組與對照組均衡可比，并以病死率為研究終點。Hu等[6]的研究采用隨機前瞻性研究，但是研究報告中沒有對隨機方法進(jìn)行詳盡描述，納入樣本數(shù)35例較小，是以腎功能及ANCA轉(zhuǎn)陰率為觀察指標(biāo)，并且沒有使用盲法。Haubitz等[7]的研究采用了單中心隨機前瞻性雙盲研究，但在研究報告中對隨機方法沒有描述，研究納入的樣本數(shù)為47例，對所有研究對象均進(jìn)行觀察隨訪，對失訪及退出病例具有說明，實驗組與對照組均衡可比，并以病死率為研究終點。綜上所述，對于該患者的治療可以采用研究[4-5，7]為二級證據(jù)，而無一級證據(jù)。

5 證據(jù)檢索的結(jié)果

結(jié)果顯示，我們所納入的37個RCT，2個SR及1個Meta分析，其論證強度均高。

5.1 c-ANCA對于ANCA相關(guān)性血管炎的診斷意義Rao等[1]的研究表明c-ANCA對于ANCA相關(guān)性血管炎診斷的敏感性是66%，特異性是98%。進(jìn)一步研究了活動期的患者，c-ANCA對于ANCA相關(guān)性血管炎的敏感性是91%，特異性是99%，而在非活動期的患者敏感性和特異性分別為63%和99.5%。但同時也指出，雖然c-ANCA可為臨床醫(yī)師提供診斷依據(jù)，但是仍要聯(lián)合患者的臨床資料綜合分析。

5.2 ANCA相關(guān)性血管炎的治療方案Jayne等[4]的研究顯示糖皮質(zhì)激素是治療韋格納肉芽腫的基本藥物。單用糖皮質(zhì)激素治療，韋格納肉芽腫患者平均存活12.5個月，大約96%患者仍持續(xù)進(jìn)展，特別是有腎臟損害時。大多數(shù)患者采用大劑量激素療法，強的松1～1.5 mg/(kg·d)，6～8周或病情控制后2周開始緩慢減量到維持量隔日口服，部分患者可以嘗試停藥，但必須密切隨訪，并進(jìn)一步研究了對于肌酐水平＞500 μmol/L(5.8 mg/dl)時聯(lián)合使用血漿置換法，腎功能改善率由未使用的49%上升到70%，但是對于病死率卻未改善。同時指出雖然聯(lián)合使用血漿置換法未改善病死率，但改善了患者生活治療，仍建議使用。

Haubitz等[7]的研究指出，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX是治療有嚴(yán)重器官受損的韋格納肉芽腫(尤其是腎臟和呼吸系統(tǒng)嚴(yán)重受累)首選方法。每日口服CTX聯(lián)合糖皮質(zhì)激素是治療韋格納肉芽腫的標(biāo)準(zhǔn)療法。91%患者病情明顯改善，其中75%患者完全緩解，但仍然有50%患者復(fù)發(fā)，42%患者出現(xiàn)治療嚴(yán)重副作用(如性腺損害、骨髓抑制和繼發(fā)性腫瘤)。并提出CTX沖擊治療與CTX口服誘導(dǎo)疾病緩解率、ANCA轉(zhuǎn)陰時間、終末期腎衰竭和病死率相似；因CTX沖擊治療累積劑量少(為口服治療的1/3～1/2，甚至更低)，故白細(xì)胞減少和性腺損害等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率低，但復(fù)發(fā)率偏高。但通過復(fù)習(xí)其研究的納入標(biāo)準(zhǔn)可知，其研究患者的腎功能要小于500 μmol/L(5.8 mg/dl)。de Groot等[5]的研究中用MTX代替CYX聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療ANCA相關(guān)性血管炎。指出在第六個月時MTX組的緩解率為89.9%，而CTX組為93.5%。在第18個月緩解率分別為69.5%和49.5%。并且MTX組的肝功能異常、白細(xì)胞減少等情況比CTX組的發(fā)生少。但是其納入標(biāo)準(zhǔn)仍要求患者腎功能小于500 μmol/L(5.8 mg/dl)。

6 明確患者診斷并制定治療方案

根據(jù)上述證據(jù)，患者有發(fā)熱、咯血、呼吸困難癥狀，并有肺部及腎臟侵害，結(jié)合c-ANCA陽性，抗感染治療療效不佳，診斷ANCA相關(guān)性血管炎明確，韋格納肉芽腫可能性大。根據(jù)Jayne等[4]的研究結(jié)果，制定治療方案：①強的松片25 mg/次2次/d，6～8周或病情控制后2周開始緩慢減量到維持量隔日口服。②聯(lián)合使用血漿置換法。③針對并發(fā)癥治療，并要監(jiān)測血常規(guī)、電解質(zhì)腎功能及胸部SCT變化。但上述方案與患者家屬溝通后，患者家屬不同意行血漿置換及口服糖皮質(zhì)激素，故最后給予甲基強的松龍針40 mg/次2次/d治療。

7 后效應(yīng)評價

患者治療3 d后體溫恢復(fù)正常，胸悶、氣促癥狀減輕，肌酐下降到720.3 μmol/L，家屬對治療滿意，但因經(jīng)濟原因最后轉(zhuǎn)回當(dāng)?shù)乩^續(xù)治療。總之，采用循征的診斷和治療方法，為ANCA陽性并有肺部侵害的患者制定診斷及合理的治療方案，可以有效提高治療效果。

[1]Rao JK,Weinberger M,Oddone EZ,et al.The Role of Antineutrophil cytoplasmic antibody(c-ANCA)testing in the diagnosis of wegener granulomatosis:a literature review and meta-analysis[J].Ann intern Med,1995,123(12):925-932.

[2]Birck R,Schmitt WH,Kaelsch IA,et al.Serial ANCA determinations for monitoring disease activity in patients withANCA-associated vasculitis systematic review[J].Am J Kidney Dis,2006,47(1):15-23.

[3]De Groot K,Adu D,Savage COS.The value of pulse cyclophosphamide in ANCA-associated vasculitis:meta-analysis and critical review[J].Nephrol Dial Transplant,2001,16(10):2018-2027.

[4]Jayne DRW,Gaskin G,Rasmussen N,et al.Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis[J].J Am Soc Nephrol,2007,18 (7):2180-2188.

[5]de Groot K,Rasmussen N,Bacon PA,et al.Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associate vasculitis[J].Arthritis Rheum,2005,52(8):2461-2469.

[6]Hu W,Liu C,Xie H,et al.Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for inducing remission of ANCA vasculitis with moderate renal involvement[J].Nephrol Dial Transplant,2008,23(4): 1307-1312.

[7]Haubitz M,Schellong S,Gobel U,et al.Intravenous pulse administration of cyclophosphamide versus daily oral treatment in patients with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis and renal involvement:A prospective,randomized study[J].Arthritis Rheum,1998,41(10):1835-1844.

Evidence-based diagnosis and treatment for a patient with lung damagecaused by ANCA associated vasculitis.

LIU Pei1,ZHANG Hong-mei2,SHENG Chun-feng1.Department of Critical Care Medicine1,Department ofRespiratory Medicine2,Taihe Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine,Shiyan 442000,Hubei,CHINA

ObjectiveTo make a diagnosis and an individualized treatment plan for a patient with lung damage caused by ANCA associated systemic vasculitis,according to evidence-based medicine.MethodsAfter clinical problems were put forward,evidence was collect from Cochrane Liberty,EMBS(1990.1～2008.8)and http://www. guideline.gov/search/detailedsearch.aspx according to the search strategy.Subject words were:ANCA;Antibodies Antineutrophil Cytoplasmic;ANCA associated vasculitis;treatment;diagonose;RCT;human;meta-analysis;systmatic review.ResultsA total of 37 RCTs,and 3 systematic reviews were identified.The diagnosis of ANCA associated vasculitis was determined.The best treatment plan was formulated,according to the symptoms and the will of the patients:venous corticosteroids(methyl-prednisone 40 mg/time,2 times/day),combined with oxygen therapy at the same time as symptomatic treatment.Body temperature of patients returned to normal,symptoms such as chest tightness and shortness of breath were relieved,and the renal function was improved.ConclusionThe treatment plan formulated based on evidence-based methods significantly improves the clinical efficacy.

ANCA;ANCAassociated vasculitis;Evidence-based treatment;Evidence-based diagnosis

R563

A

1003—6350（2012）21—132—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.21.058

2012-04-01)

劉培(1980—)，男，湖北省十堰市人，主治醫(yī)師，碩士。

*通訊作者：張紅梅。E-mail：lpwelcom0545@sina.com