烏司他丁在ERCP術(shù)后胰腺炎預(yù)防中的應(yīng)用進(jìn)展

李易晨，賈 莉，呂志武

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150086

近年來，隨著ERCP的廣泛應(yīng)用，ERCP術(shù)后并發(fā)癥也逐漸被關(guān)注［1］。其中PEP為其最常見且最兇險(xiǎn)的并發(fā)癥之一。

過去的 15年中，PEP發(fā)生率為 1.0% ～15.1%［2-3］。胰腺炎仍然是ERCP相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率的主要原因［4-6］。本文討論了其發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素，以及應(yīng)用烏司他丁對其的預(yù)防及新進(jìn)展。

1.1 PEP的診斷 PEP被定義為ERCP術(shù)后出現(xiàn)的與胰腺相關(guān)的上腹痛，伴有術(shù)后24 h血清淀粉酶上升超過正常上限的3倍，疼痛嚴(yán)重程度達(dá)到就醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)或者需住院治療的并發(fā)癥。許多研究對血清淀粉酶高于正常上限3倍這一說法表示質(zhì)疑，原因是胰腺炎的臨床特征并不總是與酶學(xué)特征相符合［7-9］，他們提出血清酶學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)還應(yīng)包括高出正常上限值的2倍［10］、4 倍［2，11］，甚至5 倍［12］。亞特蘭大診斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合了 APACHE-Ⅱ和 Ranson’s 診斷標(biāo)準(zhǔn)［13］，APACHE-Ⅱ評分＞8，或者Ranson’s評分＞3，或者總和＞11可以診斷重癥PEP，有些人也單獨(dú)使用APACHE標(biāo)準(zhǔn)來給重癥PEP 分級［14］。

1.2 PEP的發(fā)病機(jī)制 PEP的病理生理學(xué)機(jī)制并未明確［15-16］。胰酶的異常激活是現(xiàn)今普遍認(rèn)同的原因。在一些實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)，胰腺炎早期出現(xiàn)胞內(nèi)分泌吞噬的現(xiàn)象，胞內(nèi)的消化酶原被激活，并與溶酶體在大的胞漿空泡內(nèi)積聚，導(dǎo)致胰蛋白酶原被激活，而胰蛋白酶又可激活其他的消化酶原，使胰腺發(fā)生自溶性的化學(xué)性炎癥［17］。瀑布樣級聯(lián)反應(yīng)也被認(rèn)為是PEP發(fā)生的原因?？煞譃槿齻€(gè)時(shí)相:(1)胰酶在胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)提前激活;(2)胰腺內(nèi)炎癥;(3)胰腺外炎癥。第二和第三階段又包含四個(gè)進(jìn)程:① 炎癥細(xì)胞的激活;② 炎癥細(xì)胞的募集;③黏附因子激活導(dǎo)致炎癥細(xì)胞黏附在內(nèi)皮細(xì)胞層;④ 被激活的炎癥細(xì)胞遷移至炎癥組織中［18］，近些年的研究證實(shí)了促炎因子在PEP產(chǎn)生中的作用［19-20］。

1.3 PEP的危險(xiǎn)因素

1.3.1 插管:ERCP操作涉及括約肌切開術(shù)、導(dǎo)絲的插入及造影術(shù)等操作。許多研究者認(rèn)為PEP由ERCP術(shù)時(shí)Oddi括約肌痙攣與十二指腸乳頭水腫，致使流出道阻塞的機(jī)械性因素造成。Freeman等［21］回顧性多中心研究表明，中、高難度的ERCP操作是引起PEP的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素。在取石過程中，取石網(wǎng)籃的插入及結(jié)石嵌頓會(huì)造成胰管的阻塞而導(dǎo)致胰管內(nèi)壓升高和胰液反流。括約肌切開也是常用的操作，與傳統(tǒng)的插管相比，括約肌切開術(shù)的應(yīng)用提高了膽總管插管的成功率，也降低了 PEP的發(fā)生率［22］。

1.3.2 造影劑注射:多次胰管內(nèi)注射造影劑(≥2～5)［2，23-24］和胰腺組織顯影［23］也被認(rèn)為是 PEP 發(fā)生的危險(xiǎn)因素。注射造影劑超過胰管容積或注射速度過快會(huì)造成胰管內(nèi)壓過高，引起細(xì)胞膜及緊密連接崩解，導(dǎo)致胰酶逆流到組織間隙?？焖佟⒏邏鹤⑸湓煊皠?huì)加劇腺泡充盈，加劇了胰腺自身組織的破壞。由此可見，PEP一定程度上取決于注射造影劑的量及速度。造影劑本身也會(huì)對胰管上皮及腺泡造成損傷。造影劑之間的滲透壓和電離度的不同會(huì)導(dǎo)致PEP發(fā)生率的不同。一些前瞻性的研究比較了使用不同滲透壓造影劑后胰酶升高程度及PEP發(fā)生率，并推薦使用低滲透壓的造影劑［25-26］;有分析資料認(rèn)為兩者無明顯差異。另有研究指出使用非離子性的造影劑會(huì)降低PEP的發(fā)生率［27］，但這一理論并沒有被廣泛證實(shí)。

1.3.3 操作者的技術(shù):ERCP的效果及并發(fā)癥對操作者的技術(shù)要求非常高，許多PEP的發(fā)生都與不熟練的操作有關(guān)。目前還無文獻(xiàn)指出能夠成功完成ERCP需要達(dá)到何種熟練程度，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)不熟練的操作者行ERCP時(shí)發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的幾率更高［5］，有評估結(jié)果指出應(yīng)成功完成至少180例ERCP才能進(jìn)行高難度的ERCP檢查及治療，而最近一項(xiàng)研究稱年平均例數(shù)在50例以上的操作者會(huì)有較高的成功率和較低的并發(fā)癥發(fā)生率［28］。然而也有研究指出操作例數(shù)與PEP發(fā)生率無明顯相關(guān)。

1.3.4 患者的因素:青年女性、有 PEP病史患者、SOD患者、膽紅素正常等情況都是PEP的危險(xiǎn)因素。

2 烏司他丁的作用機(jī)理

2.1 理化性質(zhì) 烏司他丁(UTI)是在人尿液中發(fā)現(xiàn)的蛋白酶抑制劑，分子量約67 KDa，是典型的Kuniz型蛋白酶抑制劑，具有兩個(gè)活性功能區(qū)，均有很廣的抑酶譜，且不完全重疊。UTI能抑制多種水解酶的活性，減輕水解酶對組織器官的損害，并可以穩(wěn)定溶酶體膜、清除氧自由基、調(diào)控炎性介質(zhì)釋放，改善手術(shù)后免疫功能下降及代謝異常，防止術(shù)后的內(nèi)臟器官與細(xì)胞損傷;改善休克時(shí)的循環(huán)狀態(tài)，維持內(nèi)源性血管活性物質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡，改善重要臟器灌流。

2.2 對酶活性的抑制 UTI可抑制胰酶活性，減少胰液的分泌量和降低胰酶的濃度，從而降低高淀粉酶血癥和胰腺炎的發(fā)生［29］。有臨床研究將患者分為兩組，實(shí)驗(yàn)組于ERCP術(shù)前及術(shù)后給予UTI靜滴，對照組未用藥物，結(jié)果表明UTI組患者ERCP術(shù)后4 h、12 h、24 h及48 h血、尿淀粉酶低于對照組相同時(shí)間段的值［30］。胰蛋白酶原激活肽(TAP)為胰蛋白酶原激活時(shí)釋放出的多肽，TAP變化可直接反映胰蛋白酶原激活的程度。近些年有人提出可用測定TAP的值來反映胰蛋白酶原的活化，并通過它來反映胰腺炎的發(fā)生率。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)將實(shí)驗(yàn)犬造模后給予UTI治療，TAP水平治療組低于未治療組，表明UTI可抑制胰酶的激活，從而減少胰酶對胰腺的自身消化，保護(hù)胰腺組織。

2.3 調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子 UTI可以抑制炎性細(xì)胞因子的釋放，從而減輕胰腺炎后全身性炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)。目前研究認(rèn)為，胰腺炎病程中炎性細(xì)胞因子的過度釋放在胰腺炎病程中發(fā)揮著重要作用。PEP時(shí)胰腺微循環(huán)障礙可刺激粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放IL-6、IL-8、TNF-α 等細(xì)胞因子，刺激炎癥細(xì)胞趨化，促進(jìn)中性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放彈性蛋白酶，進(jìn)一步加重胰腺局部組織損傷;細(xì)胞因子進(jìn)入血循環(huán)后，又通過瀑布樣級聯(lián)反應(yīng)生成大量炎性細(xì)胞因子，產(chǎn)生全身效應(yīng)，進(jìn)而進(jìn)展成系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征。2009年的一項(xiàng)研究對52例急性胰腺炎患者給予10萬U靜脈滴注，2次/d，共5 d，發(fā)現(xiàn)治療組患者血清 IL-6、IL-8及 TNF-α 下降速度明顯快于未治療組患者，痊愈率為65.4%，明顯高于對照組的34.6%;痊愈率+顯效率為92.3%，明顯高于對照組的76.9%［31］。有研究者用UTI區(qū)域灌注的方法對大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，所得的結(jié)論也證明了其對炎癥細(xì)胞因子的抑制作用［32］，并可降低一些重癥胰腺炎患者SIRS的發(fā)生率［33］。

2.4 穩(wěn)定溶酶體 UTI分子中還具有與細(xì)胞膜受體結(jié)合的位點(diǎn)，加上第10位絲氨酸上帶負(fù)電荷的硫酸軟骨素糖鏈，使其表現(xiàn)出穩(wěn)定細(xì)胞膜和溶酶體膜的生理功能，并可清除氧自由基、改善微循環(huán)，減輕胰腺炎急性循環(huán)障礙［34］。

3 UTI在PEP中的應(yīng)用現(xiàn)狀及展望

UTI來源于人體，無免疫原性，安全性高，最早應(yīng)用于治療急性胰腺炎。日本一項(xiàng)以加貝酯為對照的多中心雙盲試驗(yàn)顯示，UTI組整體改善率和有效率均高于對照組［34］。Tsujino等研究也表明UTI可有效預(yù)防PEP發(fā)生。在ERCP術(shù)前10 min靜脈滴注15萬U，實(shí)驗(yàn)組 PEP 發(fā)生率顯著降低(2.9%vs 7.4%)［35］。在北京、廣州、南京等7家醫(yī)院進(jìn)行的UTI治療急性胰腺炎的多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果同樣證實(shí)了其治療胰腺炎的安全性和有效性［34］。也有研究表明UTI對PEP的預(yù)防作用并不明顯，導(dǎo)致這種研究結(jié)果差異的原因可能為前期研究的樣本數(shù)量不足，另一個(gè)原因是兩研究中UTI的用法及用量不同［36］。目前臨床上常用的給藥方法是UTI 20～30萬U/d，溶于5%葡萄糖溶液500 mL中，分2～3次，靜脈滴注，每次滴注時(shí)間為1～2 h，并根據(jù)臨床癥狀和酶學(xué)結(jié)果適當(dāng)增減劑量及治療時(shí)間。也有將該藥10萬U術(shù)前靜脈滴注以起到更好的預(yù)防作用。大量臨床實(shí)驗(yàn)及資料顯示，此給藥方法可降低PEP發(fā)生率，緩解癥狀，縮短血、尿淀粉酶值、白細(xì)胞數(shù)及影像學(xué)等從異常恢復(fù)到正常所需時(shí)間，改善患者全身狀態(tài)［30，37］。

有人指出，在正常情況下胰腺組織的供血量僅占心輸出量的0.8%左右，血胰屏障的存在，加之PEP時(shí)局部微循環(huán)障礙，因此在PEP發(fā)生的即刻或早期，藥物并不能夠在一線組織中達(dá)到理想的治療濃度。而要提高局部血藥濃度就必須提高靜脈給藥的劑量和次數(shù)，這樣又會(huì)增加藥物副作用。有人提出可用區(qū)域動(dòng)脈灌注方式給藥，迅速提高并維持胰腺組織藥物濃度，延長藥物作用時(shí)間。此方法外周血藥濃度并不增加，提高療效又減少了藥物的副作用。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果［38］表明，早期區(qū)域動(dòng)脈灌注UTI對急性胰腺炎具有良好的治療作用，且效果優(yōu)于外周靜脈應(yīng)用。另有研究者用含UTI的造影劑治療胰腺炎，結(jié)果顯示此方法是一個(gè)新的安全有效的診斷性治療方法。ERCP引起的胰腺損傷通常在術(shù)中或術(shù)后即刻發(fā)生，UTI具有半衰期短、抑酶活性強(qiáng)的優(yōu)勢，ERCP術(shù)中胰管內(nèi)注射UTI可以對于插管導(dǎo)致胰液排流不暢引起的胰腺炎，以及造影劑損傷胰腺的早期發(fā)揮一定的抑制作用，減輕胰腺的自身消化，從源頭上保護(hù)胰腺組織。此方法為ERCP本身的步驟之一，操作簡單，并發(fā)癥少，且改善了之前傳統(tǒng)方法的治療滯后性，對于ERCP術(shù)后胰腺炎的臨床預(yù)防和治療有著良好的前景。

綜上所述，烏司他丁是預(yù)防及治療PEP安全有效的藥物，靜脈途徑給藥的預(yù)防作用已得到廣泛認(rèn)可，區(qū)域動(dòng)脈灌注途徑以及ERCP術(shù)中胰管內(nèi)注入的方式則可以更早期更直接的起到預(yù)防作用，具有良好的臨床應(yīng)用前景。

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