戊乙奎醚聯(lián)合依達拉奉對急性腦梗塞患者的療效觀察

楊逢永

(山東省泰山醫(yī)學(xué)院附屬萊蕪市人民醫(yī)院 271100)

現(xiàn)有研究表明細胞因子參與的急性炎癥反應(yīng)及缺血再灌注損傷與急性腦梗死關(guān)系密切。其中細胞因子TNF－α是參與此反應(yīng)的主要介質(zhì)之一，抑制TNF－α的產(chǎn)生可減輕腦組織的炎癥反應(yīng)及缺血再灌注損傷，從而降低組織梗塞的程度［1］?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)自由基清除劑依達拉奉能降低血清TNF－α的含量，抗缺血再灌注損傷，加速炎癥的吸收和減少炎癥反應(yīng)，具有保護腦細胞的作用［2］，已在臨床上推廣應(yīng)用。鹽酸戊乙奎醚是一種具有M受體選擇性作用的抗膽堿能藥物，對中樞和外周具有很強的抗膽堿作用，具有改善微循環(huán)且抑制炎癥反應(yīng)的作用，可通過抑制單核－巨噬細胞的NF－κB活化來減少促炎因子的表達［3，4］從而降低 TNF－α的產(chǎn)生而在中樞具有腦保護作用。

依達拉奉與戊乙奎醚應(yīng)用均能減輕腦梗塞患者炎癥反應(yīng)及對抗腦缺血再灌注損傷，那二者聯(lián)合應(yīng)用是否具有協(xié)同效應(yīng)?本研究將戊乙奎醚與依達拉奉聯(lián)合應(yīng)用，通過觀察對患者血清TNF－α與NDS的影響，探討戊乙奎醚聯(lián)合依達拉奉治療急性腦梗塞的價值。

1 資料與方法

1.1 治療對象及分組情況 選擇我院2007年3月至2010年9月急性腦梗塞的住院患者，均符合全國第四屆腦血管病會議制定的標(biāo)準(zhǔn)［5］，并經(jīng)頭顱CT或MRI掃描證實。男77例;女75例，年齡42－81歲，平均年齡63歲，將其隨機分為三組:對照組，依達拉奉組和聯(lián)合治療組。所有患者入院前無其他嚴(yán)重的內(nèi)科疾病和代謝性疾病，所有患者均未服用影響免疫功能的藥物。

1.2 治療方法對照組給予適當(dāng)脫水、血塞通、胞磷膽堿等常規(guī)治療;依達拉奉組給予常規(guī)治療+依達拉奉(依達拉奉30mg入生理鹽水100ml中，30min內(nèi)滴完，2次/d，14d為1療程;聯(lián)合治療組給予常規(guī)治療+依達拉奉+戊乙奎醚(戊乙奎醚由成都力斯特制藥股份有限公司提供，應(yīng)用方法為長托寧1mg靜脈注射，每8小時一次，連用8天)。

1.3 觀測指標(biāo) 分別于治療前和治療后14天檢測血清TNF－α水平和進行NDS評分。

1.3.1 TNF－α的測定采肘靜脈血4ml，分離血清置－20℃保存待測。采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定TNF－α，所用試劑盒購自深圳驚雷生物工程公司，操作方法按說明書進行。

1.3.2 NDS根據(jù)全國第四屆腦血管病會議通過的腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)進行評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS11.5軟件包進行，數(shù)據(jù)資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示并進行均數(shù)比較，組間總體差異采用方差分析(F檢驗)，兩兩比較采用t檢驗，以P＜0.05為差別具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

表1 治療前后(14d后)血清TNF－α水平(ng/ml)變化情況

表2 治療前后(14d后)患者NDS評分變化情況

3 討論

3.1 研究表明，腦梗塞發(fā)生時TNF－α明顯增加，并對缺血性病灶引起免疫病理損傷［1，6］。其機制為:它可通過激活多形核白細胞，調(diào)節(jié)細胞間粘附分子－(ICAM－1)表達，誘使炎癥細胞從血管內(nèi)向神經(jīng)組織移行，并釋放多種炎癥介質(zhì)加重炎癥反應(yīng);通過激活內(nèi)皮細胞產(chǎn)生凝血因子，使PAF、TXA2增多，抑制內(nèi)皮細胞抗凝血蛋白C旁路因子的活性，引發(fā)血栓和出血;可激活膠質(zhì)細胞等表達誘生型一氧化氮合酶(iNOS)，產(chǎn)生過量NO，并誘導(dǎo)其他自由基形成，加重氧化損傷;刺激氨基酸(如谷氨酸)釋放，促進腦缺血后NMDA和非NMDA受體激活及鈣超載損傷的級聯(lián)反應(yīng)。

3.2 依達拉奉是目前臨床上廣泛應(yīng)用于腦卒中治療的強效的自由基清除劑及抗氧化劑，對血腦屏障通透性強，靜脈給藥后可迅速擴散入腦組織，抑制腦細胞和血管內(nèi)皮細胞的氧化損傷及損傷所致的腦血管痙攣和腦血流下降，增加腦血流，阻止低灌注區(qū)發(fā)展為壞死區(qū)，抑制神經(jīng)元死亡并減輕神經(jīng)功能缺損。本研究也證明了依達拉奉應(yīng)用可明顯減少TNF－α的產(chǎn)生及改善患者神經(jīng)功能。其機制可能為:(1)清除具有細胞毒性的羥自由基，從而抑制由于自由基產(chǎn)生而引發(fā)的炎癥級聯(lián)反應(yīng);(2)抑制脂質(zhì)過氧化減輕缺血再灌注損傷。

3.3 鹽酸戊乙奎醚是新型的抗膽堿藥物，動物試驗表明，長托寧對大鼠全腦缺血再灌注損傷時的腦組織TNF－α的表達有明顯抑制作用，其可能的作用機制有:(1)中樞抗乙酰膽堿能遞質(zhì)作用，再灌注早期神經(jīng)元內(nèi)的TNF－α可能經(jīng)過軸突傳遞和釋放，長托寧可減少遞質(zhì)乙酰膽堿的作用。(2)抑制NF－ΚB的活化從而抑制其靶基因產(chǎn)物TNF－αmRNA的表達;(3)膜穩(wěn)定作用，通過穩(wěn)定細胞膜結(jié)構(gòu)而減輕炎癥反應(yīng)和維持能量供給，維持基底膜的完整性，減少白細胞的組織滲入，從而減輕白細胞源性TNF－α的表達［3］。

3.4 近年來的基礎(chǔ)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦損傷均伴炎癥反應(yīng)，此反應(yīng)是多種細胞因子介導(dǎo)的鏈鎖過程。其中細胞因子TNF－α是參與此反應(yīng)的主要介質(zhì)之一。細胞因子相互誘生，相互調(diào)節(jié)相互制約，形成動態(tài)的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，在腦梗塞的發(fā)病機制中起調(diào)節(jié)作用?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)戊乙奎醚和依達拉奉可對TNF－α的轉(zhuǎn)錄、表達和釋放等多個水平發(fā)揮抑制作用［2，7］。本研究表明，單獨應(yīng)用戊乙奎醚和依達拉奉均可顯著降低腦梗塞患者血清TNF－α，而二者聯(lián)合應(yīng)用表現(xiàn)出了良好的協(xié)同作用，從而通過調(diào)節(jié)細胞因子TNF－α的途徑介入缺血性腦損傷的鏈鎖炎癥反應(yīng)過程并明顯改善病人的神經(jīng)功能康復(fù)，在臨床腦梗死治療中上具有應(yīng)用價值。

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