575例無精子癥病因分析及治療

何家超 鄧健濤 王會軍 徐 琨

解放軍第二五五醫(yī)院生殖醫(yī)學中心(唐山，063000)

無精子癥病(OA)因復雜，愈后較差，其在男性不育中發(fā)生率為15% ～20%［1］。OA的病因診斷對于判斷預后、確定治療途徑意義重大。本中心2006～2010年接診各類男性不育患者4 850例，其中OA 575例(11.86%)。本文通過對其臨床資料進行回顧性分析，探討無創(chuàng)診斷其病因的可能性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

575例OA患者平均年齡28.12(16～44)歲;平均不育時間3.28(1～20)年。

1.2 診斷方法

按世界衛(wèi)生組織(WHO)不育夫婦標準化檢查及診斷手冊的要求，進行病史采集、體格檢查，排除不射精和逆行射精，精液檢查≥2次離心沉淀均未找到精子者診斷為OA。根據(jù)患者的不同情況和本中心檢查結果確定OA的病因。

1.2.1 生殖激素檢測 采用西門子IMMULITE化學發(fā)光儀，指標包括卵泡刺激素(FSH)、黃體生成激素(LH)、催乳素(PRL)、睪酮(T)和雌二醇(E2)。部分患者測定硫酸脫氫表雄酮、甲狀腺激素和腎上腺皮質激素。

1.2.2 染色體核型分析 采用外周血細胞培養(yǎng)，制片和G顯帶，部分標本同時采用C顯帶技術，通過LUCIA染色體核型自動分析系統(tǒng)進行核型分析。

1.2.3精漿生化測定 包括果糖、酸性磷酸酶和中性α-葡萄糖苷酶。

1.2.4 Y染色體微缺失(AZF)測定 120例檢測Y染色體AZFa、AZFb、AZFc 3個區(qū)的12位點，其中，AZFa有 sY84、sY86;AZFb 有 sY124、sY127、sY132、sY134;AZFc 有 sY152、sY242、sY239、sY254、sY255、sY157。

1.2.5 有創(chuàng)檢查 患者排除染色體異常和AZF缺失后，施行睪丸活檢或酌情對附睪梗阻者行附睪穿刺尋找精子，共40例。

1.2.6 精液脫落細胞學檢查 從精液中找到生精細胞診斷為非梗阻性無精子癥(NOA)，未找到生精細胞支持梗阻性OA診斷。

1.2.7 生殖免疫測定 采用ELISA方法選擇性測定血清抗精子抗體(AsAb)，如陽性支持OA診斷。

1.3 OA和NOA的判斷標準

1.3.1 OA判斷標準 ①無創(chuàng)方法OA的診斷要點:睪丸體積基本正常，F(xiàn)SH在參考值范圍以內，染色體正常、未檢出AZF缺失，超聲檢查提示梗阻，精漿生化中果糖明顯下降或為0，或中性α-葡糖苷酶明顯下降，診斷為OA。②有創(chuàng)檢查找到精子，或睪丸病理檢查結果為各級生精細胞發(fā)生正常并找到精子，診斷為OA。③精液中未找到生精細胞，抗精子抗體陽性或精液及生殖道檢出致病微生物支持OA診斷。

1.3.2 NOA判斷標準 ①無創(chuàng)方法NOA診斷要點:睪丸體積≤10ml、FSH高于參考值上限2倍以上［2］，超聲檢查未發(fā)現(xiàn)梗阻現(xiàn)象，染色體異?；驒z出AZF缺失，可診斷NOA。②有創(chuàng)檢查未找到精子，或病理檢查報告為未找到精子，或各級生精細胞缺如或發(fā)生阻滯，診斷為NOA。

2 結果

2.1 OA

OA 225例，占39.1%(225/575)。先天性梗阻51例，占22.7%(51/225)，其中輸精管及精囊缺如占14.2%(32/225)，單純性輸精管缺如占 5.3%(12/225)，精囊缺如占 2.2%(5/225)，精囊缺如合并單側腎占0.4%(1/225)，輸精管精囊發(fā)育不全占0.4%(1/225)。非先天性梗阻174例，占77.3%(174/225)，其中附睪梗阻占 26.7%(60/225)，附睪-輸精管段梗阻占15.1%(34/225)，射精管梗阻占14.7%(33/225)，輸精管梗阻占 6.2%(14/225)，手術損傷占 1.3%(3/225)，結核轉移占1.3%(3/225)，附睪及射精管梗阻占0.4%(1/225)。26例(11.56%)梗阻部位無法確定。

2.2 NOA

NOA 350 例，占60.9%(350/575)，其病因分類及構成見表1。AZF缺失檢查170例，檢出AZF缺失19例，實際檢出率11.2%;睪丸病理學檢查22例，唯支持細胞綜合征檢出 4例，實際檢出率18.2%;OA病因總確診率為72.0%(除外特發(fā)性無精子癥)。

表1 350例NOA病因分類及構成情況

2.3 有創(chuàng)檢查

40例患者進行有創(chuàng)檢查，依據(jù)無創(chuàng)方法OA診斷要點和無創(chuàng)方法NOA診斷要點分為兩組，前者18例，后者22例，有創(chuàng)檢查結果見表2。

2.4 治療

2.4.1 OA 38例有明顯的附睪炎或前列腺炎癥狀，經(jīng)藥物治療后6例精液中出現(xiàn)精子，有效率為15.7%，其中3例其妻自然妊娠。15例采用ICSI，8例臨床妊娠。

表2 40例OA有創(chuàng)檢查結果

2.4.2 NOA 11例低促性腺激素型性腺功能減退癥(包括6例Kallmann綜合征)中有8例接受治療。治療方案為hCG+HMG，治療時間12～24個月3例，其睪丸體積增大至正常體積下限，1例精液基本正常并使妻子自然妊娠，2例精液中出現(xiàn)少量精子。另5例治療時間1～3個月，后因各種原因停止治療，但這些患者也有睪丸略增大及第二性征的改善。2.4.3 其他 除外染色體異常、AZF 缺失、FSH 上升但低于正常上限2倍31例，接受中藥治療后2例精液中出現(xiàn)少量精子，有效率為6.5% 。

3 討論

無精子癥的分類方法有多種，但各有利弊。本文參考WHO《男性不育標準化診療手冊》［3］及歐洲泌尿外科協(xié)會(EUA)男性不育診療指南并結合本中心的條件和臨床經(jīng)驗，采用無創(chuàng)綜合分析方法，將93.0%(535/575)無精子癥患者確診為 OA或是NOA。OA占 39.1%(225/575)，先天性梗阻占22.7%(51/225);在非先天性OA中附睪阻塞是引起無精子癥最多見的原因，占54.6%(95/174)。NOA占60.9%(350/575)，其中NOA病因確診率為72%(除外特發(fā)性無精子癥)。

從判斷無精子癥的預后和臨床治療的角度考慮，確定OA或NOA非常重要。采用無創(chuàng)方法進行鑒別診斷準確性高，且患者樂于接受。對于無精子癥的分型盡量減少有創(chuàng)檢查也得到多數(shù)學者認可，檀大羨［4］采用睪丸體積、FSH和精液細胞學3項無創(chuàng)指標聯(lián)合診斷并與附睪或睪丸穿刺結果比較，OA和NOA分型的符合率分別為96.0%和100%。本文通過詳細的病史采集、全身及生殖系統(tǒng)檢查，結合實驗室和超聲檢查對大部分無精子癥可做出OA或NOA的診斷。對40例患者采用多指標的無創(chuàng)方法與有創(chuàng)方法對無精子癥進行分型比較，無創(chuàng)診斷OA符合率為88.89%，診斷NOA 95.5%。本研究常規(guī)進行生殖激素檢測，F(xiàn)SH、LH、T 3項指標的變化和睪丸體積大小對睪丸生精功能有較好的預測價值。較詳細的精液分析可提供OA或NOA診斷上的重要信息，精液量、pH，精漿中果糖和中性α-葡糖苷酶水平對OA診斷意義比較大，精液脫落細胞學檢查中發(fā)現(xiàn)生精細胞可基本排除OA。血清中檢查AsAb支持OA的診斷，因為精子排出通道梗阻有可能使精子抗原釋放，誘發(fā)精子抗體產(chǎn)生。

本文結果顯示，無精子癥的病因中，遺傳學異常發(fā)生率最高(35.4%)，包括細胞水平的染色體異常(30%)和分子水平的AZF缺失。本文AZF缺失實際檢出率為11.2%。作者觀察AZF缺失患者多數(shù)睪丸體積偏小或為參考值范圍內的低水平，50%以上FSH偏高，無精或重度少精等為主要臨床特征。AZF缺失的檢測可從分子水平闡明精子發(fā)生障礙的機制，應該列入常規(guī)診斷，以減少誤診和不必要的藥物及手術治療。如果為AZFa、AZFb缺失一般導致生精功能的完全喪失，不必再行睪丸活檢等創(chuàng)傷性檢查，應放棄治療或行AID。AZFc缺失患者生精功能喪失或極度低下［5］，本中心曾對AZFc缺失導致重度少精癥1例在充分知情同意的前提下行ICSI，形成2個胚胎，但未使妻子受孕，文獻［6］曾有成功報道。如在胚胎移植前行植入前性別診斷，男胎應勸其放棄，以防AZF缺失患兒出生。

本文病例中內分泌原因占5.4%，其中低促性腺激素型性腺功能減退癥占57.9%。這是一類似無青春期性發(fā)育的無精子癥，表現(xiàn)為幼兒型陰莖、小睪丸、血液中FSH、LH和T均明顯降低，部分患者同時伴有嗅覺缺失或減退的稱為Kallmann綜合征。該病可通過hCG+HMG替代療法獲得療效，是為數(shù)不多的可治療的NOA之一。本文8例患者經(jīng)過治療，體征均有不同程度的改善，3例堅持足夠療程治療的患者其精液中檢出精子，1例使妻子自然妊娠。

本文特發(fā)性無精子癥占28%，其中少數(shù)特發(fā)性無精子癥患者通過睪丸活檢仍有檢出少量精子的可能。本文1例睪丸分別為8ml和5ml的患者睪丸活檢找到精子，文獻［7］也有類似的報道。對于混合性無精子癥的處理，在考慮治療的前提下采用睪丸抽吸和活檢仍有找到少量精子的可能，對其精子冷凍后擇期行ICSI仍有使妻子妊娠的機會。

OA治療前景較好。本文11例中10例附睪穿刺獲取精子，18例附睪穿刺、睪丸穿刺、睪丸活檢聯(lián)合精子獲取16例。多數(shù)OA通過微創(chuàng)或睪丸活檢獲取精子，行ICSI可孕育自己的后代。由于附睪炎和前列腺炎等感染導致精子排出通道阻塞的患者通過抗炎和中藥治療有一定療效，本文有效率15.7%(6/38)，在藥物治療無效的前提下再行有創(chuàng)取精仍有較高的精子獲取率。

綜上所述，OA病因復雜多樣，分為梗阻性和非梗阻性，少數(shù)為不完全梗阻，可歸納為先天性發(fā)育缺陷和后天因素使精子排出通道受阻兩大類。通過有創(chuàng)取精或抗炎治療，患者獲得自身后代的可能性較大。NOA遺傳因素所占比例較高，此類患者幾乎完全喪失生精功能，應診斷明確，避免無效治療。少數(shù)AZFc缺失患者通過ICSI有生育后代的可能，但應避免男嬰出生，該項治療必須在患者知情選擇的前提下進行。少數(shù)患者為內分泌病因，如低促性腺激素性腺型功能減退癥和高催乳素血癥，療效滿意，此類患者不能漏診。對于FSH升高幅度不高的患者，藥物治療有較低恢復生精的可能，極少數(shù)患者睪丸活檢有獲得精子的可能。無創(chuàng)多指標綜合分析方法對大多數(shù)無精子癥能有效分型，有一定準確性。應盡量少做有創(chuàng)診斷，減少對睪丸的損傷。

1 蒲軍，吳小侯，唐偉，等.640例無精子癥病因分析［J］.重慶醫(yī)科大學學報，2010，35(2):317 -319.

2 陳斌，張正果，王鴻祥，等.1027例無精子癥的精確診斷和治療體會［J］.北京大學學報(醫(yī)學版)，2010，42(4):409 -412.

3 World Health Organization.WHOmanual for the standardised investigation diagnosis and management of the infertilemale［M］.Cambriadge:Cambridge University Press，2000.

4 檀大羨.無精子癥分型診斷和睪丸生精功能的評價［J］.中國計劃生育學雜志，2006，14(4):225 -229.

5 張名揚，何家超，徐琨.男性不育215例AZF基因檢測結果分析［J］.華北國防醫(yī)藥，2009，4(21):12 -14.

6 紀冬梅，馮云，李錚，等.810例嚴重少(無)精子癥患者Y染色體微缺失篩查與分析［J］.中國優(yōu)生與遺傳雜志，2010，18(2):36-41.

7 Calogero AE，Garofalo MR，Barone N，et al.Spontaneous transmission from a father to his son of a Y chromosomemicrodeletion involving the deleted in azoospermia(DAZ)gene［J］.JEndocrinol Invest，2002，25(7):631 -634.

8 沙艷偉，李朋，張毅，等.Kallmann綜合征診療體會［J］.中國男科學雜志，2009，25(12):49 -52.

［責任編輯:張 璐］