生脈注射液上市后安全性再評價

鄧劍雄 喻錦揚 袁志明 藍(lán)韻華 史達(dá)

（1廣東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，廣東廣州510080；2廣東省藥理學(xué)會）

生脈注射液上市后安全性再評價

鄧劍雄1喻錦揚1袁志明1藍(lán)韻華2史達(dá)2

（1廣東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，廣東廣州510080；2廣東省藥理學(xué)會）

目的：對生脈注射液進(jìn)行上市后安全性再評價，了解生脈注射液臨床使用情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。方法：采用嵌入式病例對照研究的流行病學(xué)調(diào)查方法，并采用調(diào)查表收集生脈注射液臨床使用情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況；采用描述性統(tǒng)計分析，并按Poisson分布估計生脈注射液不良反應(yīng)發(fā)生率的95%可信區(qū)間（CI）。結(jié)果：生脈注射液不良反應(yīng)/事件發(fā)生率為1.23‰，95%CI為（0.40‰，2.86‰）；不良反應(yīng)/事件均為輕度到中度，沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論：生脈注射液的不良反應(yīng)/事件發(fā)生率屬于偶見。

生脈注射液；上市后；安全性再評價；藥品不良反應(yīng)

生脈注射液是一種中藥注射制劑，由紅參、麥冬、五味子等中藥材經(jīng)提取制備而成，具有益氣養(yǎng)陰、復(fù)脈固脫之功效，臨床主要用于治療冠心病、慢性心律失常、低血壓性眩暈及休克等的搶救。

生脈注射液相關(guān)安全性有分散文獻(xiàn)報道[1-17]，引起的不良反應(yīng)以變態(tài)反應(yīng)為主，其臨床表現(xiàn)主要有皮疹、皮膚瘙癢、胸悶、呼吸困難、頭暈、畏寒等。但對生脈注射液尚未開展系統(tǒng)的前瞻性研究，如不良反應(yīng)的發(fā)生率、人群特征、影響因素等情況目前尚無相關(guān)報道，醫(yī)護(hù)人員缺乏安全用藥依據(jù)。為了更廣泛、更系統(tǒng)地研究其安全性，本文通過大樣本的流行病學(xué)調(diào)查，開展生脈注射液上市后安全性再評價研究。

1 資料與方法

1.1 調(diào)查對象

2009年1月1日-2010年5月31日，廣東省9所醫(yī)院（東莞市厚街醫(yī)院、東莞市太平人民醫(yī)院、廣東省第二中醫(yī)院、廣州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院、江門市五邑中醫(yī)院、解放軍第188醫(yī)院、南方醫(yī)院、增城市人民醫(yī)院、珠海市第二人民醫(yī)院）使用生脈注射液（生產(chǎn)廠家：雅安三九藥業(yè)有限公司）的住院病人。

1.2 調(diào)查方法

采用嵌入式病例對照研究的流行病學(xué)調(diào)查方法，對生脈注射液的臨床使用情況作真實記錄。

1.3 調(diào)查內(nèi)容

1.3.1 調(diào)查工具 根據(jù)研究目的，結(jié)合文獻(xiàn)分析與專家意見制定《生脈注射液上市后再評價篩選卡》、《生脈注射液上市后再評價監(jiān)測表》。

1.3.2 調(diào)查內(nèi)容 ①患者基本情況：人口學(xué)資料、既往史、個人史、家族史；②生脈注射液使用情況：用藥時間、劑量、用藥速度、配伍用藥、用藥途徑等；③使用生脈注射液期間的合并用藥情況；④治療前、中、后實驗室指標(biāo)：血常規(guī)、尿常規(guī)、生化功能、凝血功能、心電圖等；⑤藥物不良反應(yīng)/不良事件（ADR/ADE）發(fā)生情況：如開始時間、嚴(yán)重程度、臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸和相應(yīng)處理及對原患疾病的影響等。

1.4 統(tǒng)計分析

應(yīng)用SPSS 13.0和SAS 8.0軟件，采用描述性分析，如對年齡等計量資料描述其均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)、四分位數(shù)間距及最小值、最大值；對分類指標(biāo)如性別、藥物過敏史、有無ADR發(fā)生等描述其各類的例數(shù)及構(gòu)成比。

按Poisson分布估計生脈注射液ADR發(fā)生率的95%可信區(qū)間（CI）。對生脈注射液在廣東省內(nèi)使用時ADR發(fā)生率評價依據(jù)為世界衛(wèi)生組織（WHO）的ADR發(fā)生率分類標(biāo)準(zhǔn)[18]：

①十分常見（very common）——ADR發(fā)生率≥1/10；

②常見（common）——1/100≤ADR發(fā)生率<1/10；

③偶見（uncommon）——1/1 000≤ADR發(fā)生率<1/100；

④罕見 （rare）——1/10 000≤ADR發(fā)生率<1/1 000）；

⑤十分罕見（very rare）——ADR發(fā)生率<1/10 000）。

1.5 質(zhì)量控制

1.5.1 研究者的培訓(xùn) 研究人員由各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)的醫(yī)護(hù)人員組成，在開展本研究前由項目實施單位工作人員對研究人員進(jìn)行統(tǒng)一研究培訓(xùn)。

1.5.2 核查和驗收 為保證調(diào)查數(shù)據(jù)的完整性和準(zhǔn)確性，實行三級質(zhì)量控制體系：研究人員（自查）→醫(yī)院項目負(fù)責(zé)人→省ADR監(jiān)測中心，對調(diào)研表的內(nèi)容進(jìn)行全面檢查，并對抽查結(jié)果加以記錄，最后由省ADR監(jiān)測中心驗收。按照篩選卡5%的比例抽查醫(yī)院病歷，實際抽查236份（占所有篩選卡的比例6.5%），核查合格率100%。

1.5.3 數(shù)據(jù)實行雙份錄入，數(shù)據(jù)錄入員均進(jìn)行數(shù)據(jù)庫統(tǒng)一培訓(xùn)并制定數(shù)據(jù)錄入規(guī)則 由數(shù)據(jù)管理人員對雙份錄入的數(shù)據(jù)進(jìn)行不定期、隨機(jī)抽查，以控制數(shù)據(jù)錄入質(zhì)量。對雙份錄入的數(shù)據(jù)（2個數(shù)據(jù)庫），利用計算機(jī)進(jìn)行同步錄入一致性核查和邏輯檢錯，對錯誤和不一致的地方，根據(jù)調(diào)查表及時更正。

1.5.4 人工復(fù)核 數(shù)據(jù)庫經(jīng)計算機(jī)核查、更正后，隨機(jī)抽取2.5%樣本大小的調(diào)查表，對其中所有字段與數(shù)據(jù)庫進(jìn)行人工核對，合格率100%。

2 結(jié)果

2.1 總體情況

本次研究監(jiān)測9家醫(yī)院相關(guān)科室在觀察期內(nèi)所有使用生脈注射液的住院病人：共收回 4 211份篩選卡，其中合格篩選卡4 079份，不合格篩選卡132份，問卷合格率96.87%。

2.2 患者基本情況

2.2.1 一般情況 4 079例合格病例，年齡平均（53.38± 41.35）歲，最小年齡 1歲，最大的 105歲，主要年齡段在30～70歲，見表1。男女性別比為 45.53∶54.47（1 857/2 222）。 2例 3歲以下嬰幼兒（占總?cè)藬?shù)的0.05%）使用生脈注射液。

表1 生脈注射液使用人群年齡分布

2.2.2 使用科室分布 使用生脈注射液病人所在科室內(nèi)科性科室占47.14%，外科性科室占50.02%，其他科室占2.84%。

2.2.3 ADR/ADE發(fā)生率 4 079例共發(fā)生ADR/ADE 5例，ADR/ADE總發(fā)生率為 1.23‰（5/4 079），按Poisson分布估計本項調(diào)查生脈注射液ADR/ADE發(fā)生率的 95%CI為（0.40‰，2.86‰）。 根據(jù) WHO的ADR發(fā)生率分類標(biāo)準(zhǔn)評價生脈注射液在廣東省內(nèi)使用時ADR/ADE發(fā)生率為偶見。

2.2.4 原患疾病情況 4 079例患者的原患疾病以循環(huán)系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、損傷、中毒和外因的某些其他后果和妊娠、分娩和產(chǎn)褥期為主（累計頻率達(dá)62.71%），原患疾病前10位見表2。

表2 生脈注射液使用人群原患疾病前10位情況

2.2.5 藥物過敏情況 生脈注射液使用人群中1.20%的人有藥物過敏史。過敏藥物主要為抗微生物藥。見表3。

表3 生脈注射液使用人群藥物過敏情況

2.3 生脈注射液使用情況

患者用藥天數(shù)、用藥量情況詳見表4；給藥途徑均為靜脈滴注；用藥頻率見表5；未發(fā)現(xiàn)與化療藥物混用。

表4 生脈注射液用藥情況

表5 生脈注射液給藥頻率分析

2.4 合并用藥情況

合并用藥以抗微生物藥、中藥注射劑、電解質(zhì)、酸堿平衡及營養(yǎng)藥等為主，見表6。合并使用的主要藥品有血栓通注射液、奧美拉唑、頭孢孟多酯鈉、磷酸肌酸、頭孢他啶等。見表7。

2.5 ADR/ADE整體情況

ADR/ADE發(fā)生率情況詳見2.2.3。ADR/ADE表現(xiàn)有：皮疹伴瘙癢1例、頭暈胸悶1例、畏寒發(fā)熱1例、全身瘙癢1例、發(fā)熱皮膚潮紅1例。關(guān)聯(lián)性評價“可能”4例、“很可能”1例，嚴(yán)重程度“輕度”1例，“中度”4例。

表6 生脈注射液合并用藥情況

表7 生脈注射液合并用藥前10位

2.6 ADR/ADE詳細(xì)情況分析

5例出現(xiàn)ADR/ADE的病人，其中1例病人第2次用同一批號藥品仍出現(xiàn)同樣臨床表現(xiàn)的ADR，統(tǒng)計時合并為1例。5例病人用藥批號無明顯聚集性，出現(xiàn)ADR/ADE的時間為用藥后1天內(nèi)（0 m in 1例，40 m in 1例，50 m in 1例，60 m in 1例，75 m in 1例），ADR/ADE的主要表現(xiàn)有皮疹伴瘙癢1例、頭暈胸悶伴惡心1例、畏寒發(fā)熱1例、瘙癢1例、發(fā)熱潮紅1例。無重度ADR。ADR/ADE對原患疾病無不良影響，臨床對出現(xiàn)ADR病人的處理以停藥和對癥處理為主。ADR/ADE癥狀在20 m in～2 d內(nèi)痊愈。ADR/ADE的嚴(yán)重程度、關(guān)聯(lián)性評價及處理措施見表8、9。

2.7 生脈注射液ADR/ADE病例對照分析

15例病人（5個病例、10個對照），病例組年齡平均為38.40歲，對照組年齡平均為32.40歲，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.97，P＞0.05）。病例組、對照組基本信息，各因素在兩組間分布均衡（P＞0.05）。用藥信息及合并用藥信息分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表8 生脈注射液病例ADR/ADE的嚴(yán)重程度及關(guān)聯(lián)性評價

表9 生脈注射液病例ADR/ADE的處理措施

3 討論

3.1 生脈注射液ADR/ADE發(fā)生情況

本次研究在廣東省內(nèi)觀察了4 079例使用生脈注射液的住院病人，ADR/ADE發(fā)生率為1.23‰，95%CI為（0.40‰，2.86‰），發(fā)生的 ADR/ADE均為輕度到中度，無嚴(yán)重ADR，ADR/ADE發(fā)生率屬于偶見。

本研究發(fā)現(xiàn)，生脈注射液所致ADR以皮膚及其附件損害為主，主要臨床表現(xiàn)有皮疹瘙癢。發(fā)生時間主要在當(dāng)次用藥后1 d內(nèi)，轉(zhuǎn)歸為治愈或好轉(zhuǎn)。研究結(jié)果與文獻(xiàn)記載大體相似，主要為過敏相關(guān)的ADR，大多數(shù)病例經(jīng)停止靜脈輸入該注射液、吸氧、激素、抗過敏等對癥治療后好轉(zhuǎn)。其ADR/ADE在首次輸入該藥30 m in內(nèi)的發(fā)生率最高，說明其主要為速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。

本研究尚未發(fā)現(xiàn)生脈注射液的嚴(yán)重ADR，可能與選擇的樣本醫(yī)院和樣本量有關(guān)，因為所選取的醫(yī)院都是二級或以上的醫(yī)療機(jī)構(gòu)住院病人，且主要集中在三級醫(yī)院，醫(yī)生護(hù)士的綜合水平較高，能及時對ADR作出處理；其次對于罕見的嚴(yán)重ADR，2萬例的樣本量仍顯不足，本研究難以耦合到嚴(yán)重ADR。

3.2 對我國中藥注射劑上市后再評價工作的探索與思考

中藥和民族藥是中國醫(yī)學(xué)科學(xué)的特色與優(yōu)勢，是中華民族優(yōu)秀文化的重要組成部分。近年來由于中藥注射劑上市后使用出現(xiàn)的幾起安全性事件，如2006年“魚腥草事件”引起了政府、企業(yè)、醫(yī)生、患者以及社會其他人員的空前關(guān)注，人們對中藥注射劑安全性等方面提出了質(zhì)疑。中藥注射劑安全性再評價涉及藥材來源、處方組成、制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、功能主治、機(jī)體差異及臨床應(yīng)用等問題[20]。中藥注射劑的安全性再評價應(yīng)結(jié)合中藥注射劑的原料來源、生產(chǎn)工藝、處方核查、評價性抽驗和ADR監(jiān)測，從處方的合理性、工藝的科學(xué)性、質(zhì)量的可控性、說明書的規(guī)范性等方面，對中藥注射劑的風(fēng)險和效益進(jìn)行綜合分析，作出科學(xué)的評價，并采取必要的措施，包括補充有關(guān)資料，修改說明書，限制使用，暫停使用以及撤銷生產(chǎn)批準(zhǔn)文號等[21]。我國藥品上市后再評價工作由于起步晚，國情復(fù)雜，再評價法規(guī)不完善，缺少評價標(biāo)準(zhǔn)，致使我國藥品上市后再評價工作的水平與國外藥品上市后再評價工作有很大差距。希望通過對生脈注射液開展上市后再研究工作，為我國再評價制度的建設(shè)提供經(jīng)驗。

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Post-marketing Safety Reevaluation of Shengmai Injection

Deng Jianxiong1，Yu Jinyang1，Yuan Zhiming1， Lan Yunhua2， Shi Da2（1 Center for ADR Monitoring of Guangdong Province， Guangdong Guangzhou 510080， China；2 Guangdong PharmacologicalSociety）

Objective:In order to assess the clinical use and adverse reactions of shengmai injection，the post-marketing safety evaluation of shengmaiinjection was conducted.Methods:An epidem iologicalsurvey was carried out using the nested case-control study method and questionnaires to collect the data of clinical use and adverse reactions of shengmaiinjection.The datawasstudied by descriptive statistic analysis and the Poisson distribution was applied to estimate the incidence of adverse events of its 95%confidence interval.Results:The incidence of adverse reactions/events of shengmai injection was 1.23‰， 95%confidence interval（0.40‰，2.86‰）.The adverse reactions/events were mild to moderate，and no serious adverse reaction was observed.Conclusion:The incidence of adverse reactions/events was occasional.

Shengmai Injection；Post-marketing；Safety Reevaluation；Adverse Drug Reaction

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.12.004

鄧劍雄，男，博士。研究方向：藥品不良反應(yīng)監(jiān)測和藥品上市后安全性研究。

喻錦揚，男，博士。研究方向：藥品不良反應(yīng)監(jiān)測和藥品上市后安全性研究。通訊作者E-mail：yjy110@yahoo.com.cn

2012-04-11）