卡泊芬凈與米卡芬凈治療重癥侵襲性真菌感染的臨床療效與藥物利用評價

舒永全，李 穎

(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610072;2.四川大學(xué)化學(xué)學(xué)院，四川 成都 610064)

侵襲性真菌感染(invasive fungal infections，IFI)發(fā)病率逐年上升。由于 IFI臨床表現(xiàn)無特異性，早期診斷困難，易導(dǎo)致延誤治療。同時抗真菌治療費(fèi)用高，療程長，不恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗性抗真菌治療不可避免造成醫(yī)療資源浪費(fèi)［1］。棘白菌素類是一類新型的抗真菌藥，此類藥物主要抑制真菌細(xì)胞壁，主要成分由1，3－β－D－葡聚糖合成，從而破壞真菌細(xì)胞壁的合成，影響細(xì)胞形態(tài)和滲透壓，導(dǎo)致細(xì)胞溶解死亡［2］。1，3－β－D－葡聚糖不存在于人類及哺乳動物體內(nèi)，因此此類抗真菌藥物對宿主細(xì)胞無影響，不良反應(yīng)較少。本研究隨機(jī)抽取四川省人民醫(yī)院2009年1月至2011年12月分別經(jīng)卡泊芬凈和米卡芬凈治療的IFI病例各40例，分析評價卡泊芬凈和米卡芬凈治療IFI的療效、不良反應(yīng)及藥物利用情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選病例均來自我院急診ICU、外科ICU、呼吸科和血液科病房?？ú捶覂糁委熃M(卡泊芬凈組)男27例，女13例，年齡2 1～63歲，治療持續(xù)時間為4～59天。米卡芬凈治療組(米卡芬凈組)男31例，女9例，年齡2 4～61歲，治療持續(xù)時間為5～78天。兩組患者在年齡、性別、疾病種類、移植類型(卡泊芬凈組有造血干細(xì)胞移植患者4名，腎移植1名;米卡芬凈組有造血干細(xì)胞移植患者3例，腎移植2例)和用藥時間方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法 注射用卡泊芬凈(默沙東，美國)首日負(fù)荷劑量為70 mg，之后以50 mg/d維持治療，有7例中等程度肝臟功能不全(Child-Pugh評分7～9分)的患者首次之后劑量調(diào)整為35 mg，單劑量靜脈滴注時間＞1 h。注射用米卡芬凈(安斯泰來，中國)維持和初始劑量均為100 mg，1次/天。

1.3 療效評價［3］按衛(wèi)生部頒發(fā)的抗感染藥物臨床研究指導(dǎo)原則進(jìn)行評價。痊愈:癥狀、體征、實驗室及病原學(xué)檢查均恢復(fù)正常;顯效:病情明顯好轉(zhuǎn)，但以上4項中1項未恢復(fù)正常;進(jìn)步:用藥后病情有好轉(zhuǎn)，但不夠明顯;無效:用藥后72 h病情無明顯好轉(zhuǎn)或加重?？傆行?(痊愈+顯效)/總例數(shù)×100%。

1.4 計算藥物利用指數(shù)(DUI) 按WHO發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)［4］，卡泊芬凈的成人限定日劑量(DDD)為50 mg，米卡芬凈的DDD為100 mg。藥物的用藥頻率(DDDs)=總用藥量/藥物的DDD值，進(jìn)而計算DUI和日用藥金額(DDC)，DUI=DDDs/用藥總天數(shù)，DDDC=用藥總金額/DDDs，根據(jù)數(shù)據(jù)分析評價藥物利用情況。DUI＞1為用藥不合理，DUI≤1為用藥合理。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用PEMES 3.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計，計數(shù)資料采用卡方檢驗、連續(xù)校正卡方檢驗或確切概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 兩組臨床總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.05，P＞0.05)，見表1。

表1 兩組治療結(jié)果比較 ［n(%)］

2.2 不同治療時機(jī)的療效比較 卡泊芬凈組中首選卡泊芬凈治療的18例(4 5.0%)，米卡芬凈組中首選米卡芬凈治療的1 6例(40.0%)。兩組首選治療有效率均遠(yuǎn)高于先以三唑類(如氟康唑、伊曲康唑)、多烯類(如兩性霉素B及其脂質(zhì)體)治療無效或不能耐受而進(jìn)行的挽救治療有效率，見表2。

表2 兩組在不同治療時機(jī)的療效對比 ［%(n)］

2.3 不良反應(yīng)比較 卡泊芬凈組出現(xiàn)惡心、腹瀉、嘔吐等胃腸反應(yīng)6例，高總膽紅素血癥2例和皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為22.5%。米卡芬凈組出現(xiàn)惡心、嘔吐的胃腸道反應(yīng)2例，4例肝功能正常的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.0%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2= 0.7385，P=0.3902)。

2.4 藥物利用比較 兩種藥物DUI基本合理，見表3。

表3 兩組藥物利用比較

3 討論

本研究80例IFI病例中，僅有1例無基礎(chǔ)疾病，合并1種基礎(chǔ)疾病的病例為32例，占40%，合并2種及以上基礎(chǔ)疾病的病例為47例，占58.8%。由于真菌感染缺乏特異性的臨床表現(xiàn)及獲得微生物資料困難，由此導(dǎo)致治療延遲是治療失敗的主要原因之一。而重癥患者常合并多器官功能障礙綜合征，病情更加嚴(yán)重、復(fù)雜，治療難度大，病死率高［5］。

目前治療IFI的藥物主要有三唑類(如氟康唑、伊曲康唑等)、多烯類(如兩性霉素B)和棘白菌素類。三唑類是目前臨床較為常用的抗真菌藥物，但由于應(yīng)用廣泛，耐藥率較高。多烯類兩性霉素B及脂質(zhì)體雖然高效，可其不良反應(yīng)也很嚴(yán)重，導(dǎo)致多數(shù)患者不能耐受。尤其是近年來，非白念珠菌引起真菌感染增多，抗真菌藥物的耐藥性也逐漸增加［6，7］。另外，多烯類和三唑類均可導(dǎo)致不同程度的肝腎功能損害，也限制了其廣泛應(yīng)用。

卡泊芬凈和米卡芬凈都屬于棘白菌素類藥物，對曲霉菌屬和念珠菌屬具有廣譜活性，由于與其他抗真菌藥物無交叉耐藥，使其具有耐受性好和藥物相互作用少等特點(diǎn)。對卡泊芬凈和米卡芬凈在我院危重患者中的應(yīng)用結(jié)果表明，在兩組患者基本資料無統(tǒng)計學(xué)差異的前提下，這兩種棘白菌素類藥物在危重患者中療效相當(dāng)，不良反應(yīng)發(fā)生率卡泊芬凈組雖比米卡芬凈組稍高，但在統(tǒng)計學(xué)上沒有差異，這和國外臨床試驗文獻(xiàn)報道［8］有一定差異。

在對兩組進(jìn)行不同治療時間的療效對比時發(fā)現(xiàn)，兩組中首選治療的有效率(卡泊芬凈:77.8%，米卡芬凈:81.2%)均高于挽救治療的有效率(卡泊芬凈:40.9%，米卡芬凈:37.5%)，這可能和患者基礎(chǔ)疾病的遷延發(fā)展以及錯過了最佳的抗真菌治療時機(jī)有關(guān)。但由于本次用于統(tǒng)計分析的樣本數(shù)量較少，統(tǒng)計結(jié)果的總體代表性會受到限制，其差異的確認(rèn)還有待大樣本觀察統(tǒng)計的支持。

通過對兩組DDDs、DUI和DDC分析，說明我院臨床對卡泊芬凈和米卡芬凈的使用基本合理，同時也發(fā)現(xiàn)二者在療效和不良反應(yīng)相當(dāng)?shù)那闆r下，米卡芬凈在經(jīng)濟(jì)學(xué)方面具有一定優(yōu)勢。值得臨床注意的是卡泊芬凈的首次負(fù)荷劑量為70 mg，這在其說明書上有明確的要求，臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格遵循適應(yīng)證和劑量使用。

［1］毛建川，劉躍建.侵襲性肺部真菌感染的早期診斷［J］.實用醫(yī)院臨床雜志，2012，9(1):136-138.

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［3］沈楊，韓明哲，黃曉軍，等.米卡芬凈治療血液系統(tǒng)惡性疾病合并侵襲性真菌感染療效和安全性分析［J］.中國實用內(nèi)科雜志，2008，9(28):801-802.

［4］WHO Collaborating Center for Drug Statistics Methodology.Anatomical therapeutic chemical(ATC)Classification and defined daily doses(DDD)［OL］.(Actualization:2010)Available from:http:// www.whocc.no/atcddd/.Oslo:WHO.Accessed May 6，2012.

［5］Mecormack PL，Perry CM.Caspofungin:a review of its use inthe treatment of fungal infections［J］.Drugs，2005，65(14):2049-2068.

［6］Maertens J，Raad I，Petrikkos G，et al.Efficacy and safety of caspofunjin for treatment of invasive aspergillosis in patients refractory to or intolerant of conventional antifungal therapy［J］.Clin Infect Dis，2004，39(10):1563-1571.

［7］徐英春，王澍，陳民鈞.輝瑞公司全球多中心酵母菌敏感性監(jiān)測結(jié)果［J］.中國抗感染雜志，2003，3:187-190.

［8］Pappas PG，Rotstein CMF，Betts RF，et al.Micafungin versus caspofungin for treatment of candidemia and other forms ofinvasive candidiasis［J］.Clin Infect Dis，2007，45(7):883-893.