選擇性動(dòng)脈插管灌注89鍶治療骨腫瘤

范義湘 羅榮城 盧 偉 呂 海

近年來(lái)隨著對(duì)腫瘤生物學(xué)行為認(rèn)識(shí)的不斷深入和介入放射學(xué)的發(fā)展，新輔助化療為惡性骨腫瘤患者保留肢體及功能帶來(lái)了希望，使這類(lèi)腫瘤的療效有了很大提高［1］。本研究對(duì)23例骨腫瘤患者進(jìn)行動(dòng)脈插管灌注89Sr治療及灌注化療，并與46例單純插管化療進(jìn)行療效比較?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

資料與方法

1．臨床資料:獲得完整隨訪資料的骨腫瘤患者69例，男性41例，女性28例，患者年齡11～65歲，平均年齡32．5歲。按組織學(xué)類(lèi)型分為:骨肉瘤32例，動(dòng)脈瘤樣骨囊腫10例，骨巨細(xì)胞瘤8例，軟骨肉瘤5例，尤文肉瘤3例，脊索瘤2例，轉(zhuǎn)移瘤及其他類(lèi)型8例。所有病例均經(jīng)活檢、CT或手術(shù)病理證實(shí)。

2．介入治療方法:采用Seldinger技術(shù)行患肢對(duì)側(cè)股動(dòng)脈穿刺插管，選擇到患側(cè)股動(dòng)脈內(nèi)，造影了解腫瘤的供血?jiǎng)用}及腫瘤供血情況，然后將超選擇地插入腫瘤的供血?jiǎng)用}，以造影證實(shí)導(dǎo)管位置無(wú)誤?；熃M(46例)經(jīng)導(dǎo)管緩慢注入化療藥物，藥物為卡鉑、阿霉素、MTX，劑量根據(jù)腫瘤大小、血供等情況而定。綜合組(23例)化療方法同上，并經(jīng)導(dǎo)管注入89Sr 4mCi。所用設(shè)備為AFM數(shù)字減影成像系統(tǒng)(GE公司)。介入治療后57例進(jìn)行手術(shù)治療，其中化療組38例，綜合組19例。手術(shù)時(shí)間為化療后3～4周，平均3．5周。

3．鎮(zhèn)痛效果評(píng)價(jià):在治療前及治療后3個(gè)月內(nèi)對(duì)所有患者疼痛情況各隨訪1次，手術(shù)患者在術(shù)前疼痛隨訪。疼痛緩解分為:①顯效:治療后疼痛消失，無(wú)需服用鎮(zhèn)痛藥物;②有效:疼痛較治療前明顯減輕，鎮(zhèn)痛藥物用量減少;③無(wú)效:與治療前比較疼痛無(wú)減輕。兩組間治療效果的差異采用χ2檢驗(yàn)。

4．病灶療效評(píng)價(jià):①組織學(xué)分級(jí):參照文獻(xiàn)［2］，根據(jù)手術(shù)大體標(biāo)本及光鏡下腫瘤細(xì)胞壞死情況，將治療反應(yīng)分4級(jí):Ⅰ級(jí):幾乎沒(méi)有腫瘤細(xì)胞壞死;Ⅱ級(jí):輕度有效，腫瘤細(xì)胞減少、壞死率＞60%，部分區(qū)域尚存腫瘤活細(xì)胞;Ⅲ級(jí):有效，腫瘤細(xì)胞壞死率＞90%，尚存極少腫瘤活細(xì)胞;Ⅳ級(jí):腫瘤細(xì)胞全部壞死，未見(jiàn)腫瘤活細(xì)胞;②影像學(xué)評(píng)價(jià):治療后3～4周復(fù)查。根據(jù)治療前后X線片、CT、MRI提示有腫物縮小、邊緣硬化、軟組織腫塊縮小等征象之一者為有效，無(wú)以上征象或有加重征象者為無(wú)效。

5．不良反應(yīng):觀察患者在治療后有無(wú)發(fā)熱、惡心、嘔吐以及生命體征變化。同時(shí)所有患者治療前和治療后3個(gè)月內(nèi)檢查血常規(guī)，以評(píng)價(jià)骨髓損害程度。白細(xì)胞和血小板的變化采用t檢驗(yàn)。

結(jié) 果

1．鎮(zhèn)痛效果:介入治療后綜合組20例患者病情出現(xiàn)不同程度改善，局部疼痛明顯減輕或消失，總有效率為86．9%(20/23);化療組36例疼痛緩解，其余10例需繼續(xù)或增加鎮(zhèn)痛藥物治療，總有效率為78．3%(36/46)，兩組有效率無(wú)顯著差異(χ2=0．76，P＞0．05)。但綜合組顯效率明顯高于化療組(χ2=7．26，P ＜0．01，表1)。

表1 兩種方法對(duì)骨腫瘤的鎮(zhèn)痛效果［n(%)］

2．組織學(xué)反應(yīng):兩組患者治療后腫瘤壞死情況見(jiàn)表2。若以Ⅰ級(jí)+Ⅱ級(jí)視為無(wú)效，Ⅲ級(jí)+Ⅳ級(jí)視為有效，化療組和綜合組有效率分別為68．4%(26/38)、84．2%(16/19)，二者無(wú)明顯差別(χ2=2．04，P ＞0．05)。但以介入治療3周后統(tǒng)計(jì)(表3)，綜合組有效率為100%(12/12)，明顯高于(四格表確切概率P=0．032)化療組66．7%(14/21)。

表2 兩組患者手術(shù)切除標(biāo)本顯微病理顯示治療后腫瘤壞死情況(n)

表3 治療3周后兩組患者治療后腫瘤壞死情況(n)

3．影像學(xué)改變:治療后軟組織腫塊縮小、變軟，皮溫降低，及影像檢查提示腫瘤縮小者，在化療組為34例，占 73．9%(34/46)，綜合組為 18 例，占 78．3%(18/23)。X線片或CT顯示腫瘤侵襲性減少，腫瘤中心骨化，骨膜反應(yīng)形成包殼環(huán)繞腫瘤者，在化療組出現(xiàn)15 例(32．6%)，綜合組出現(xiàn)8 例(34．8%)。兩組大多數(shù)患者X線片或CT提示軟組織腫塊影縮小，腫瘤邊界變清晰，并出現(xiàn)不同程度密度增高及骨質(zhì)增生修復(fù)。其中綜合組2例患者腫塊內(nèi)出現(xiàn)斑點(diǎn)樣鈣化，病變趨于“良性化”。

4．不良反應(yīng):化療組有7例灌注藥物后出現(xiàn)惡心、嘔吐，發(fā)生率為15．2%，其余僅表現(xiàn)輕微的胃腸道癥狀。綜合組出現(xiàn)胃腸道癥狀4例，發(fā)生率17．4%，無(wú)一例出現(xiàn)心、肝、腎功能改變。化療組治療后16例白細(xì)胞、血小板降低，降低幅度分別為基礎(chǔ)值的10．8%、12．9%;綜合組8例血象降低，白細(xì)胞、血小板降幅分別為13．1%、14．8%。

討 論

通過(guò)選擇性動(dòng)脈內(nèi)插管至骨腫瘤靶動(dòng)脈，以等量或小于靜脈給藥劑量的化療藥物進(jìn)行動(dòng)脈內(nèi)灌注化療，以提高病灶局部藥物濃度，降低全身毒性，從而大大提高了患者的5年生存率，是骨腫瘤新輔助化療方法之一［3］。該方法強(qiáng)調(diào)術(shù)前靜脈序貫化療6～10周，然后進(jìn)行腫瘤切除［4］。但由于化療藥物的強(qiáng)烈不良反應(yīng)，難以單純通過(guò)增加藥物劑量來(lái)提高療效，故本研究在灌注化療藥物的同時(shí)，加用89Sr對(duì)病灶進(jìn)行內(nèi)照射治療，以使病灶在較短時(shí)間內(nèi)縮小、壞死，提高對(duì)腫瘤的治療效率，增加保肢手術(shù)的成功率。

本研究結(jié)果顯示，綜合組在化療基礎(chǔ)上加用89Sr，鎮(zhèn)痛有效率高達(dá)86．9%，雖然鎮(zhèn)痛效果與單純化療組相當(dāng)，但顯效率明顯高于化療組，說(shuō)明經(jīng)導(dǎo)管腫瘤內(nèi)直接灌注化療與內(nèi)照射放療對(duì)于疼痛的緩解效果比單純灌注化療更優(yōu)。手術(shù)病理檢查表明，兩組患者治療后腫瘤均發(fā)生不同程度的壞死，化療組和綜合組有效率分別為68．4%與84．2%，二者雖無(wú)明顯差別，在增加病例后可能會(huì)顯示顯著性差異。有報(bào)道顯示，骨腫瘤患者生存率與術(shù)前治療后腫瘤壞死率密切相關(guān)，如果術(shù)前壞死率＞90%，5年生存率可達(dá)80% ～90%;若壞死率 ＜90%，5年生存率 ＜60%［2］。由此可以預(yù)測(cè)，加用89Sr可以改善患者預(yù)后，延長(zhǎng)生存期。尤其對(duì)于不愿或不能手術(shù)的患者，以及手術(shù)以后邊緣有殘留的患者，動(dòng)脈灌注89Sr將對(duì)病灶進(jìn)行更持久的照射，獲得更好的療效。由于腫瘤細(xì)胞壞死，瘤體縮小，影像學(xué)上顯示腫瘤侵襲性減少，腫瘤中心骨化，少數(shù)可出現(xiàn)骨膜反應(yīng)形成包殼，腫瘤邊界變清晰，甚至病變趨于“良性化”改變，這樣不僅減輕了臨床癥狀，更重要的是可使腫瘤與周?chē)＝M織有較明顯分界，減少術(shù)中出血，從而有利于腫瘤的完整切除，甚至可使原來(lái)難以局部切除的腫瘤得以完整切除而使其復(fù)發(fā)的概率減至最小，此點(diǎn)對(duì)于惡性骨腫瘤的保肢有重要意義［5］。

89Sr一般以靜脈注射給藥。本研究嘗試以選擇性動(dòng)脈灌注方式給藥。一方面，在術(shù)前插管化療同時(shí)灌注89Sr，沒(méi)有增加患者創(chuàng)傷及治療費(fèi)用;另一方面，藥物代謝研究表明，選擇性動(dòng)脈灌注治療藥物，可以得到較高的平臺(tái)期藥物濃度，升高跨過(guò)細(xì)胞膜的藥物濃度梯度，使腫瘤對(duì)藥物的吸收增加［2］。而腫瘤內(nèi)的藥物濃度與組織學(xué)壞死程度有直接關(guān)系，因?yàn)榇蠖鄶?shù)治療藥物具有濃度依賴(lài)性，濃度增加1倍，殺滅瘤細(xì)胞數(shù)量增加10倍左右。其原因可能是，選擇性動(dòng)脈灌注治療可減少治療藥物與血漿蛋白的結(jié)合，從而提高病灶藥物攝取量。而靜脈給藥時(shí)，藥物進(jìn)入血液循環(huán)，在體內(nèi)每分鐘循環(huán)1次，即有部分藥物與血液成分結(jié)合，使游離藥物濃度降低，對(duì)瘤細(xì)胞的治療作用減少。而且，由于選擇性動(dòng)脈灌注治療藥物，藥物大部分被病灶攝取，體內(nèi)游離藥物減少，這樣治療不良反應(yīng)大大減弱。文獻(xiàn)報(bào)道，靜脈注射89Sr，血象一般降低20%左右。本研究中綜合組雖然加用89Sr，但白細(xì)胞、血小板出改變輕微，降低幅度僅為12%左右，說(shuō)明在同種藥物、相同劑量的前提下，選擇性動(dòng)脈灌注治療藥物，使白細(xì)胞、血小板降低及其他不良反應(yīng)明顯減輕。至于選擇性動(dòng)脈灌注和靜脈注射89Sr，89Sr在病灶及正常骨組織分布的具體差別，有待進(jìn)一步研究。

本研究的結(jié)果表明，選擇性動(dòng)脈同時(shí)灌注89Sr及化療藥物治療骨腫瘤，對(duì)鎮(zhèn)痛及腫瘤細(xì)胞壞死的效果優(yōu)于單純灌注化療，對(duì)消化系統(tǒng)與骨髓的不良反應(yīng)與單純灌注化療無(wú)顯著性差異，是一項(xiàng)值得選擇的骨腫瘤新輔助治療方法。

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