一次性使用無菌注射器上市后質(zhì)量現(xiàn)狀分析與思考

【作 者】李靜莉，楊婉娟，郝擎，紀(jì)元，朱碧君

1 中國食品藥品檢定研究院，北京市，100050

2 黑龍江省食品藥品檢驗(yàn)檢測所，哈爾濱市，150001

3 江西省醫(yī)療器械檢測中心，南昌市，330029

一次性使用無菌注射器是臨床上使用量大面廣，屬于Ⅲ類高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械，是一種臨床上主要用于皮內(nèi)、皮下、肌肉、靜脈注射及抽取藥液等方面的注射穿刺器械。它是一種結(jié)構(gòu)簡單、技術(shù)含量低、附加值低的傳統(tǒng)醫(yī)用耗材，其產(chǎn)品的技術(shù)和生產(chǎn)工藝已較為成熟、穩(wěn)定。我國已成為全球一次性使用無菌注射器具的最主要生產(chǎn)國，并且隨著我國一次性使用無菌注射器具產(chǎn)品質(zhì)量的提高，出口呈上升趨勢。目前，國內(nèi)年產(chǎn)量約160億只，年產(chǎn)值約50億元。

為全面、科學(xué)和客觀地評(píng)價(jià)這類產(chǎn)品質(zhì)量狀況，2010年國家食品藥品監(jiān)督管理局確定了一次性使用無菌注射器具為重點(diǎn)抽驗(yàn)評(píng)價(jià)產(chǎn)品。負(fù)責(zé)抽驗(yàn)計(jì)劃工作的實(shí)施部門，通過在不同級(jí)別醫(yī)療機(jī)構(gòu)采用分散抽樣方式，保證樣品的代表性和覆蓋面；采用法定標(biāo)準(zhǔn)和探索性研究方法檢驗(yàn)，客觀評(píng)價(jià)產(chǎn)品質(zhì)量；經(jīng)過國家級(jí)、省級(jí)醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)共同參與檢驗(yàn)，發(fā)揮了各類檢測機(jī)構(gòu)優(yōu)勢，為科學(xué)合理地評(píng)價(jià)一次性使用無菌注射器質(zhì)量狀況奠定了基礎(chǔ)。

1 基本信息

截至2009年底，根據(jù)醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊數(shù)據(jù)庫信息，國內(nèi)一次性使用無菌注射器生產(chǎn)企業(yè)分布在25個(gè)省（區(qū)、直轄市），共有178家生產(chǎn)企業(yè)，190個(gè)產(chǎn)品注冊證。在江蘇、浙江、山東、江西、上海、廣東等省生產(chǎn)企業(yè)共有108家，占企業(yè)總數(shù)的60.7%。進(jìn)口一次性使用無菌注射器具主要是菲律賓、韓國、美國、日本、西班牙、德國和新加波7個(gè)國家的8家生產(chǎn)企業(yè)，共14個(gè)注冊品種。

2 抽樣情況分析

采用分散抽樣方式，組織全國各省食品藥品監(jiān)督管理局對轄區(qū)內(nèi)所有生產(chǎn)企業(yè)抽樣。抽樣產(chǎn)品為1 ml和5 ml的一次性使用無菌注射器各1批。在一級(jí)、二級(jí)、三級(jí)、?？漆t(yī)院和社區(qū)診所、縣以下鄉(xiāng)鎮(zhèn)村衛(wèi)生院按等比例抽樣，要求盡量覆蓋省會(huì)城市、中等城市、縣以下鄉(xiāng)鎮(zhèn)村衛(wèi)生院。且每省抽取同一生產(chǎn)企業(yè)的同一規(guī)格產(chǎn)品應(yīng)避免重復(fù)；每個(gè)省抽樣不超過50批。上述舉措保證了樣品的代表性和覆蓋面。在全國26個(gè)?。▍^(qū)、直轄市）共抽驗(yàn)涉及166家生產(chǎn)企業(yè)的1034批次產(chǎn)品。

3 檢驗(yàn)結(jié)果分析

3.1 按照法定方法檢驗(yàn)結(jié)果分析

對1034批次產(chǎn)品，檢驗(yàn)其主要性能，結(jié)果合格1018批次，不合格16批次，合格率98.5%。不合格樣品主要來源于使用單位。主要不合格項(xiàng)目為易氧化物、注射針連接牢固度、外圓錐接頭尺寸。分離力和器身密合性。其中，易氧化物不合格數(shù)占總不合格數(shù)的56.3%。

3.2 探索性研究結(jié)果分析

在完成按標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)的同時(shí)，承檢單位結(jié)合各自技術(shù)特點(diǎn)和優(yōu)勢，對涉及一次性使用無菌注射器質(zhì)量安全的指標(biāo)及相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，對原料、配方、生產(chǎn)工藝中可能產(chǎn)生的危害物質(zhì)、可能對人體產(chǎn)生的不良反應(yīng)等進(jìn)行綜合分析。同時(shí)圍繞標(biāo)準(zhǔn)的可控性、產(chǎn)品的安全性和多項(xiàng)探索性研究等重點(diǎn)項(xiàng)目開展了細(xì)胞毒性、易氧化物、微粒污染、重量等4個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行考察；并對產(chǎn)品的原料開展包括：紅外光譜分析、抗氧劑的含量、紫外吸光度、可萃取金屬離子和密度及熾灼殘?jiān)南嚓P(guān)性研究與分析等5大方面的探索性研究。得出的初步結(jié)果是：如果注射器生產(chǎn)工藝和原料存在問題，可能會(huì)引起微粒污染、易氧化物出廠檢驗(yàn)不合格、細(xì)胞毒性級(jí)別較高的安全隱患，重量輕的產(chǎn)品可能更易引起一些質(zhì)量問題的情況。

3.2.1 細(xì)胞毒性試驗(yàn)

細(xì)胞毒性試驗(yàn)是一類在離體狀態(tài)下模擬生物體生長環(huán)境，檢測醫(yī)療器械和材料與機(jī)體組織接觸后的體外生物學(xué)反應(yīng)試驗(yàn)，是醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)體系中最重要的檢測指標(biāo)之一。通過體外細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，可檢測細(xì)胞生長抑制、功能改變、溶解、死亡或其它毒性反應(yīng)。為考察一次性使用無菌注射器的生物安全性，我國8個(gè)醫(yī)療器械檢測機(jī)構(gòu)對133家生產(chǎn)企業(yè)的328批樣品，分別采用GB/T14233.2-2005和ISO10993.5-2009標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法對樣品的體外細(xì)胞毒性作用進(jìn)行評(píng)價(jià)，根據(jù)細(xì)胞相對增殖率對細(xì)胞毒性進(jìn)行分級(jí)判定（分為0、1、2、3、4級(jí)），分別采用GB與ISO二種標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方法，對328批受檢樣品進(jìn)行細(xì)胞毒性反應(yīng)檢測，得出不同細(xì)胞毒性級(jí)別占總檢驗(yàn)批數(shù)的比例如表1所示。

表1 不同級(jí)別細(xì)胞毒性占總檢驗(yàn)批數(shù)比例（%）Tab.1 The proportion of different levels of cytotoxicity in total inspection batches (%)

依據(jù)GB/T14233.2-2005檢驗(yàn)醫(yī)療器械時(shí)，一般認(rèn)為可接受的細(xì)胞毒性反應(yīng)為不大于2級(jí)。按此判定原則結(jié)果：按GB方法，細(xì)胞毒性大于2級(jí)的批次為68批，占受檢批次的20.7%；按ISO方法，細(xì)胞毒性大于2級(jí)的批次為9批，占受檢批次的7.8%，結(jié)果見表2。

表2 不同規(guī)格產(chǎn)品用2種方法檢驗(yàn)結(jié)果占總檢驗(yàn)批數(shù)的比例（%）Tab.2 The proportion of different format product testing result in total inspection batches by two methods (%)

3.2.1.1 細(xì)胞毒性來源分析

一次性無菌注射器的主要原材料有注射針—奧氏體不銹鋼（GB18457-2001）、注射器（注射器外套—聚丙烯、芯桿—聚丙烯或聚乙烯、活塞—天然橡膠、潤滑劑—聚二甲基硅氧烷）。從部分檢測機(jī)構(gòu)對注射針和注射器的分別進(jìn)行的細(xì)胞毒性試驗(yàn)結(jié)果看，注射器應(yīng)為細(xì)胞毒性的主要來源，而活塞由于成分復(fù)雜（國內(nèi)產(chǎn)品絕大部分為天然橡膠，是由多種不同分子量的聚異戊二烯的混合體及少量的蛋白質(zhì)、脂肪酸、糖分、灰分等組成），最易引起細(xì)胞毒性。根據(jù)帶硅油和去硅油的注射器細(xì)胞毒性反應(yīng)無顯著性差異，表明注射器內(nèi)硅油對細(xì)胞沒有明顯毒性作用

3.2.2 易氧化物結(jié)果

一次性使用無菌注射器產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中易氧化物指標(biāo)主要檢查生產(chǎn)所用原材料及注塑過程中所產(chǎn)生過氧化物質(zhì)，易氧化物過高的材料（原料為塑料、橡膠）與pH較高的藥液接觸時(shí)，易氧化物將逐漸析出，與有些藥液發(fā)生反應(yīng)，使藥液產(chǎn)生變色現(xiàn)象，若遇光、高溫、高濕情況，變色會(huì)加快。隨之有可能派生出對人體有害的物質(zhì)，影響藥效和人身安全。按照GB標(biāo)準(zhǔn)中易氧化物的測定方法，各檢測單位對16個(gè)地區(qū)抽樣的71家生產(chǎn)企業(yè)，250批次樣品，分別在不同的時(shí)間進(jìn)行了測定及分析比較。結(jié)果：大部分樣品的易氧化物檢測結(jié)果隨著檢測時(shí)間的推移普遍呈下降趨勢，因此注射器的易氧化物檢測結(jié)果不具有重現(xiàn)性，注射器樣品由于生產(chǎn)工藝、配方和滅菌過程差異，可能會(huì)形成一些不穩(wěn)定化合物。

3.2.3 微粒污染

注射液中不溶性微粒的污染，對人體的危害甚多，微粒進(jìn)入血管，可引起栓塞、血小板減少、變態(tài)反應(yīng)，甚至引起肝、腎損害。輸液器具及注射器具的污染，是臨床上微粒污染的主要來源之一。注射器在生產(chǎn)過程中亦會(huì)加入潤滑劑硅油等，而這些潤滑劑可形成不溶性微粒，造成注射器溶出液檢出大量微粒。對58家生產(chǎn)企業(yè)共169批樣品，分別采用GB8368-2005和《中華人民共和國藥典》(2010年版)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法進(jìn)行微粒污染檢查，其中1 ml注射器57批，不合格的有45批次，占78.9%。

3.2.4 重量差異

為評(píng)價(jià)注射器重量與產(chǎn)品質(zhì)量和價(jià)格之間的關(guān)系，通過對118家生產(chǎn)企業(yè)609批樣品分別進(jìn)行重量測定。發(fā)現(xiàn)最輕產(chǎn)品為最重產(chǎn)品的48.2%（1 ml注射器）和63.3%（5 ml注射器），按成本計(jì)算最輕的可能用料少近50%。按照法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)其主要性能可能合格，但實(shí)際通過探索性研究發(fā)現(xiàn)芯桿和膠塞以及其它性能可能存在質(zhì)量問題，實(shí)驗(yàn)結(jié)果也可初步判定，重量輕的產(chǎn)品更容易存在質(zhì)量問題。但過重的產(chǎn)品（一般器身差異不大，芯桿差異較大）也不能保證產(chǎn)品安全。這就需要進(jìn)一步研究，是否存在企業(yè)使用廢料生產(chǎn)的現(xiàn)象。有必要研究新方法或快檢方法打擊非法市場競爭，保證產(chǎn)品質(zhì)量。

3.2.5 原料等其他項(xiàng)目考察

對原料檢測雖然應(yīng)用紅外光譜分析，確認(rèn)了器身材料主要為聚丙烯，但在密度及熾灼殘?jiān)鼨z查發(fā)現(xiàn)，少數(shù)廠家產(chǎn)品密度較大，熾灼殘?jiān)草^大，這說明在原材料中添加有密度較大的化合物。在對抗氧劑的含量、紫外吸收度、可萃取金屬離子、密度及熾灼殘?jiān)南嚓P(guān)性研究，硅油含量、環(huán)氧乙烷殘留量、包裝標(biāo)識(shí)、規(guī)格和型號(hào)標(biāo)記，注射器外觀、注射針角度等項(xiàng)目進(jìn)行考察中，部分產(chǎn)品均存在不規(guī)范情況。

通過對考察項(xiàng)目結(jié)果分析，可以幫助我們進(jìn)一步研究合格產(chǎn)品存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)，這不僅為企業(yè)提供預(yù)警信息，更為監(jiān)管部門加強(qiáng)監(jiān)管提供參考。

4 有關(guān)建議

4.1 生產(chǎn)企業(yè)

由于一次性使用無菌注射器生產(chǎn)企業(yè)的材質(zhì)選擇，過濾精度，生產(chǎn)規(guī)范等差異很大，產(chǎn)品檔次不一。有的生產(chǎn)企業(yè)對生產(chǎn)過程控制不嚴(yán)，生產(chǎn)環(huán)境不能始終保證達(dá)到生產(chǎn)一次性無菌產(chǎn)品要求，部分采購的配件沒有嚴(yán)格把好質(zhì)量關(guān)等導(dǎo)致不合格產(chǎn)品出現(xiàn)。生產(chǎn)企業(yè)必須嚴(yán)把原材料的質(zhì)量關(guān)，加強(qiáng)對供貨方的技術(shù)要求和質(zhì)量管理，確保最終產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到預(yù)期要求。加強(qiáng)對一次性使用無菌注射器生產(chǎn)過程的監(jiān)管，如生產(chǎn)過程控制、廢料的處理、模具清洗、凈化設(shè)備的檢測及維護(hù)保養(yǎng)，從源頭進(jìn)行全過程控制。建議開發(fā)、推廣預(yù)防重復(fù)使用特性、防針刺傷特性等功能的安全注射器，不僅能使產(chǎn)品升級(jí)，給市場提供更安全有效的產(chǎn)品，還可以防止一次性使用無菌注射器具在使用、回收處理等環(huán)節(jié)上存在交叉污染。

4.2 監(jiān)督管理

加強(qiáng)和規(guī)范醫(yī)療器械注冊管理，加強(qiáng)生產(chǎn)體系考核和檢查。不定期開展監(jiān)督抽驗(yàn)，規(guī)范生產(chǎn)、經(jīng)營和使用行為，確保公眾用械安全。

4.3 檢驗(yàn)、標(biāo)準(zhǔn)

應(yīng)制定一次性注射器、一次性使用無菌注射針新標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)操作規(guī)程，必要時(shí)可開展儀器的參數(shù)比對實(shí)驗(yàn)，以確保檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確，避免儀器設(shè)備性能差異造成檢測結(jié)果的偏差。

可以參照國際標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行情況，適當(dāng)增加能確保產(chǎn)品全過程管理的質(zhì)量控制指標(biāo)。如：避免硅化液對檢測結(jié)果的影響，建議參照中國藥典仲裁法顯微計(jì)數(shù)法，在標(biāo)準(zhǔn)中增加微粒污染檢測；為了提高聚丙烯注塑質(zhì)量，建議在標(biāo)準(zhǔn)中增加紅外光譜的檢測，研究并建立注射器材料的標(biāo)準(zhǔn)圖譜庫；對于細(xì)胞毒性試驗(yàn)，針對某類產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)時(shí)，需要有統(tǒng)一而詳盡的檢測方法及判定原則，盡量減少因方法不統(tǒng)一而導(dǎo)致的差異性；針座顏色的色標(biāo)，不同生產(chǎn)廠家差別很大，橙色像黃色、藍(lán)色與深藍(lán)不分、黑色與淺黑色不分，在檢驗(yàn)過程中沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)尺度，建議注射器具給出標(biāo)準(zhǔn)色標(biāo)；建議對產(chǎn)品包裝加以規(guī)范，采用紙塑包裝，批號(hào)和失效期要完整、清晰，同時(shí)增加針管長度、管壁類型、斜面角度等信息，以方便客戶及第三方檢測機(jī)構(gòu)選擇及判斷；加強(qiáng)無菌外包裝驗(yàn)證工作，一次性注射器如果包裝不嚴(yán)、長時(shí)間暴露后使用，隱裂、松口，PVC袋漏氣，可導(dǎo)致藥物受污染。應(yīng)予以高度重視，無菌外包裝驗(yàn)證工作，并逐步臻于完善。

5 結(jié)論

通過科學(xué)設(shè)計(jì)，合理制定全國醫(yī)療器械監(jiān)督抽驗(yàn)方案，可以全面評(píng)價(jià)產(chǎn)品質(zhì)量現(xiàn)狀。這種抽驗(yàn)?zāi)Ｊ降膰L試，加強(qiáng)了抽樣的靶向性和針對性，可以實(shí)現(xiàn)以最小的抽驗(yàn)成本，達(dá)到抽驗(yàn)的最大效能。特別是通過開展探索性研究檢驗(yàn)，更深層面的了解和評(píng)價(jià)產(chǎn)品真實(shí)質(zhì)量狀態(tài)，為企業(yè)預(yù)警和監(jiān)管部門加強(qiáng)監(jiān)管都提供了非常有益的技術(shù)數(shù)據(jù)。這種抽驗(yàn)評(píng)價(jià)方式不僅發(fā)揮和提高了檢驗(yàn)單位的技術(shù)科研水平，分析結(jié)果也為行政主管部門提供了技術(shù)支持。堅(jiān)持監(jiān)督、檢驗(yàn)相結(jié)合，法定標(biāo)準(zhǔn)和探索性研究相結(jié)合，嚴(yán)格醫(yī)療器械抽驗(yàn)程序，通過監(jiān)督檢驗(yàn)，規(guī)范生產(chǎn)和經(jīng)營使用行為，才能促進(jìn)提高產(chǎn)品質(zhì)量，保證公眾用械安全有效。

[1] 關(guān)于印發(fā)2010年國家醫(yī)療器械抽驗(yàn)工作計(jì)劃的通知[R]. 國食藥監(jiān)稽[2010]97號(hào)

[2] 關(guān)于印發(fā)2010年國家醫(yī)療器械抽驗(yàn)工作實(shí)施方案的通知[R]. 食藥監(jiān)稽函[2010]129號(hào)

[3] 黃勇, 李子堃, 孫磊. 云南省一次性使用無菌注射器質(zhì)量監(jiān)督抽驗(yàn)情況分析[J]. 醫(yī)學(xué)信息(上旬刊), 2011, 24(8): 5023-5024.

[4] 石影兒. 一次性使用輸液(血)器一次性使用無菌注射器的質(zhì)量控制[J]. 廣州醫(yī)藥, 2001, 32(5): 34-35.