分化性甲狀腺癌的規(guī)范化治療

李晨瑤 陳 光 (吉林大學(xué)第一醫(yī)院甲狀腺外科，吉林 長春 130021)

分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)約占甲狀腺癌的90%，包括乳頭狀癌(PTC)85%，濾泡狀癌(FTC)10%和Hurthle細(xì)胞癌3%。近10年來DTC的發(fā)病率逐年上升，且PTC在DTC病理類型中所占比例有明顯升高。DTC的術(shù)前診斷主要依靠頸部彩超等影像學(xué)檢查及細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)(FNA)和病理學(xué)手段。手術(shù)是公認(rèn)的治療DTC的重要手段和有效方法。因DTC具有細(xì)胞分化好、惡性度低、生長緩慢預(yù)后好等生物學(xué)特性，經(jīng)手術(shù)切除后多能長期生存。目前我國甲狀腺癌的診治規(guī)范尚未出臺(tái)，對(duì)DTC手術(shù)的甲狀腺體切除和淋巴清除范圍，至今仍存在一些爭(zhēng)議。

1 DTC首治處理

1.1 DTC初始治療的目標(biāo) (1)準(zhǔn)確的術(shù)前分期(包括彩超及AMES平分等)是治療DTC患者的關(guān)鍵因素，有助于術(shù)前制定手術(shù)方案及預(yù)后評(píng)估〔1〕。(2)切除腫瘤原發(fā)灶及其擴(kuò)散至甲狀腺包膜外的病變組織和受累的頸部區(qū)域淋巴結(jié)，首次根治性手術(shù)對(duì)預(yù)后影響至關(guān)重要〔2，3〕。(3)最大限度的降低手術(shù)并發(fā)癥，手術(shù)范圍和術(shù)者熟練程度均會(huì)影響術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。(4)術(shù)中確認(rèn)術(shù)后要行放射性碘(RAI)治療，或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位RAI治療的患者應(yīng)行甲狀腺全切。(5)最大限度降低腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，合適的手術(shù)方案是影響預(yù)后的最重要因素而RAI治療，促甲狀腺激素(TSH)抑制及外照射只是輔助作用。(6)行甲狀腺全切后監(jiān)測(cè)血清甲狀腺球蛋白(Tg)是預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)的敏感指標(biāo)。

1.2 DTC的手術(shù)方案 對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)單病灶位于甲狀腺內(nèi)的微小PTC(腫瘤直徑＜1 cm)且無頭頸部放射線暴露史或無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者可行甲狀腺葉切除術(shù)或加峽部切除。如有下列情況，包括：(1)腫瘤直徑＞1 cm;(2)腫瘤對(duì)側(cè)腺葉存在結(jié)節(jié);(3)有局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;(4)患者有頭頸部放療史;(5)患者一級(jí)親屬有DTC病史;(6)高?；颊?(7)雙側(cè)葉微小癌;(8)術(shù)后要行RAI治療者。應(yīng)考慮行甲狀腺全切同時(shí)行治療性或預(yù)防性中央?yún)^(qū)(Ⅵ區(qū))淋巴結(jié)清掃(FND，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃具體清掃范圍為甲狀軟骨以下、胸骨切跡以上、頸總動(dòng)脈內(nèi)側(cè)區(qū)域間的所有淋巴脂肪組織)。如中央?yún)^(qū)有陽性淋巴結(jié)時(shí)需進(jìn)一步探查側(cè)頸區(qū)(Ⅱ-Ⅴ區(qū))考慮行側(cè)頸區(qū)域多功能保留的FND或選擇性清掃(selective neck dissection，SND)?？山档蛷?fù)發(fā)率。對(duì)于腫瘤較小(T1，T2)非侵襲性的低危病人且術(shù)前及術(shù)中(包括術(shù)中密切觀察及術(shù)中超聲檢測(cè))未發(fā)現(xiàn)陽性受累淋巴結(jié)時(shí)可考慮腺葉切除而不行預(yù)防性區(qū)域FND。對(duì)于雙側(cè)甲狀腺多中心PTC伴中央?yún)^(qū)及雙側(cè)頸區(qū)淋巴轉(zhuǎn)移的病人應(yīng)行擴(kuò)大手術(shù)，包括一期甲狀腺全切中央?yún)^(qū)(雙側(cè))FND和單側(cè)FND以及二期的另一側(cè)頸區(qū)的FND。

臨床資料證實(shí)20%～50%的DTC及20%～90%的PTC有頸部淋巴結(jié)受累，約90%患者有微小轉(zhuǎn)移，而術(shù)前超聲檢出率約20% ～90%。Podnos等〔4〕通過對(duì)9 904例PTC研究得出如下結(jié)論，如果患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移年齡超過45歲提示預(yù)后不佳，無淋巴轉(zhuǎn)移的PTC14年生存率82%，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC14年生存率79%(P＜0.05)，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)率高，而擴(kuò)大手術(shù)范圍可提高高危患者的生存率。Bilimoria等〔5〕的一項(xiàng)包括50 000名PTC患者的研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺全切除明顯改善腫瘤直徑＞1 cm的患者復(fù)發(fā)率和生存率。Hay等的2 444例首次治療和長期隨訪研究結(jié)果表明低風(fēng)險(xiǎn)患者行甲狀腺全切或次全切除也可降低復(fù)發(fā)率〔1〕。Shrime等〔6〕統(tǒng)計(jì)分析相關(guān)文獻(xiàn)的14 920例低危DTC病人發(fā)現(xiàn)甲狀腺全切者20年無復(fù)發(fā)生存率明顯高于半甲狀腺切除者。

術(shù)后根據(jù)病理及免疫病理診斷，按美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)/國際抗癌聯(lián)盟(AJCC/UICC)TNM分期會(huì)更客觀準(zhǔn)確并結(jié)合其他風(fēng)險(xiǎn)因素分類系統(tǒng)包括AGES，AMES，CAEORTC，NTCTCS等對(duì)判斷預(yù)后及進(jìn)一步治療有較大幫助。低危組的特征：(1)所有肉眼可見腫瘤均被切除，無局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;(2)附近組織結(jié)構(gòu)無腫瘤侵犯;(3)腫瘤不是侵襲性組織學(xué)類型如高細(xì)胞，小島狀，柱狀細(xì)胞，無血管侵襲;(4)如已行131I治療，在治療后的第一次全身放射性碘掃描(RxWBS)過程中未發(fā)現(xiàn)甲狀腺床外的131I攝取;中危組特征：(1)初次手術(shù)發(fā)現(xiàn)有腫瘤鏡下侵入甲狀腺周圍軟組織;(2)已有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或甲狀腺殘余物消融后的全身放射碘掃描(RxWBS)檢查中發(fā)現(xiàn)甲狀腺床外的131I攝取;(3)侵襲性組織學(xué)類型或有血管侵犯。高危組特征：(1)肉眼可見腫瘤侵犯;(2)腫瘤未完全切除;(3)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;(4)術(shù)后發(fā)現(xiàn)Tg濃度超標(biāo)。

對(duì)于甲狀腺全切的患者術(shù)后應(yīng)行RAI消融術(shù)及促甲狀腺激素(TSH)抑制治療，高危組TSH＜0.1 mU/L，低危組應(yīng)在正常值下限(0.3～0.5 mU/L)，未接受 RAI者應(yīng)在0.1～0.5 mU/L。術(shù)后通過定期檢測(cè)血清甘油三酯(TG)，頸部彩超及RxWBS，來監(jiān)測(cè)腫瘤的局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，如有陽性發(fā)現(xiàn)則進(jìn)入DTC的再次處理階段。甲狀腺全切術(shù)后首劑RAI治療的主要目標(biāo)是：(1)消融殘余物(有利于發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶和初步分期);(2)通過殺死可疑轉(zhuǎn)移病灶來降低疾病復(fù)發(fā)和疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到輔助治療的目的。Jung等〔7〕的研究表明對(duì)高侵襲組織學(xué)類型的腫瘤予以 RAI治療是有利的。Hay〔8〕及 Ross〔9〕的研究發(fā)現(xiàn)對(duì)鏡下的多發(fā)乳頭狀癌灶，如果所有病灶直徑＜1 cm，則RAI治療對(duì)減少疾病復(fù)發(fā)無宜。對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)腫瘤如FTC和Hurthle細(xì)胞癌應(yīng)予以RAI治療。但僅有包膜侵犯而沒有血管侵犯的極小侵犯FTC，只要根治手術(shù)切除預(yù)后就很好，而不需行RAI治療，所以RAI治療的適應(yīng)證包括：(1)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肉眼可見甲狀腺外侵犯不必考慮腫瘤大小或原發(fā)腫瘤直徑＞4 cm均應(yīng)行RAI治療。(2)甲狀腺內(nèi)的1～4 cm的腫瘤且有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的或其他高危因素宜行RAI治療。RAI治療前停用左甲狀腺素(LT4)2～4 w。THS＞30 mU/L或者人促 TSH(rhTSH)刺激后進(jìn)行消融。行RAI治療前1～2 w需低碘飲食，RAI治療后2～3 d可繼續(xù)LT4治療。如需觀察RAI治療后全身攝碘情況，最好在RAI治療后2～10 d內(nèi)進(jìn)行掃描。

2 甲狀腺全切的技術(shù)要點(diǎn)及并發(fā)癥的預(yù)防

甲狀腺葉切除(Lobectomy)是甲狀腺手術(shù)全面技術(shù)的體現(xiàn)，也是必須全面分離臨近重要結(jié)構(gòu)的操作。早在上世紀(jì)70年代，Thompson等倡導(dǎo)用精細(xì)化背側(cè)被膜解剖法(Fine Capsule Dissection，)和環(huán)甲間隙分離先導(dǎo)的上極梯次解離法(Coller-Boyden's Technique)〔10～14〕。其中，精細(xì)化背側(cè)被膜解剖法被認(rèn)為是甲狀腺外科技術(shù)發(fā)展史上的里程碑。其精華在于可同時(shí)保留喉返神經(jīng)(RLN)和甲狀旁腺，其宗旨是以甲狀旁腺及其血供的分離為重點(diǎn)兼顧RLN保護(hù)。操作原則是“上近下也近”。即緊貼腺體被膜，逐一離斷進(jìn)出腺體的細(xì)小血管，同時(shí)將與腺體無關(guān)的所有結(jié)構(gòu)細(xì)致分離并納入下方的方式進(jìn)行。由此對(duì)RLN，只是通過特定區(qū)域時(shí)(甲狀腺下動(dòng)脈和喉室定位法)注意辨認(rèn)和避讓即可。因?yàn)榉蛛x是脫殼式的，所以RLN及旁腺血供能得到最佳保護(hù)。環(huán)甲間隙分離先導(dǎo)的上極梯次解離法是解剖順應(yīng)性優(yōu)化的一種操作方法。如此分離上極，順應(yīng)解剖結(jié)構(gòu)，所需空間小，顯露清楚。順序巧妙合理，梯次解離上極，可有效避免喉上神經(jīng)外支損傷，還可降低觀察操作難度。這兩種操作技術(shù)的有機(jī)結(jié)合堪稱現(xiàn)代甲狀腺外科的核心操作技術(shù)。普及掌握后不僅能顯著提高手術(shù)切除質(zhì)量，而且為甲狀腺全切除方案的安全實(shí)施提供了必要技術(shù)保障。有利于減少全切手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率。

由此可見，甲狀腺葉切除主要操作是按照甲狀腺外科的核心操作技術(shù)處理血管，控制出血，保留旁腺及其血供避免RLN和喉上神經(jīng)外支損傷。操作順序是斷峽-解離上極-腺葉側(cè)面-下極-腺葉背面。

3 DTC的再手術(shù)

DTC首次診斷或手術(shù)方案選擇不當(dāng)可造成切除范圍不夠或術(shù)后癌殘留。再手術(shù)是積極的補(bǔ)救措施，近期再手術(shù)時(shí)機(jī)1 w～1個(gè)月，盡量不晚于3個(gè)月。再手術(shù)操作技術(shù)應(yīng)強(qiáng)調(diào)采用包膜解剖技術(shù)并以頸血管鞘和氣管作為接近腺體的標(biāo)志。實(shí)行個(gè)體化治療。PTC再手術(shù)較常見。再次手術(shù)并發(fā)癥多，風(fēng)險(xiǎn)性大，特別是近期再手術(shù)者且并發(fā)癥發(fā)生率隨手術(shù)次數(shù)的增加而增加，目前對(duì)于再手術(shù)的術(shù)式尚無統(tǒng)一的規(guī)范。

3.1 誤診為良性結(jié)節(jié)的DTC再手術(shù) 由于術(shù)前診斷為良性結(jié)節(jié)或不能確定結(jié)節(jié)性質(zhì)等因素，部分甲狀腺結(jié)節(jié)病人，受到術(shù)中快速冰凍條件缺乏或冰凍準(zhǔn)確率的限制，其手術(shù)按良性結(jié)節(jié)施行，術(shù)后經(jīng)石蠟切片甚至免疫組化才證實(shí)為DTC。此時(shí)，再手術(shù)的選擇時(shí)機(jī)和手術(shù)方式?jīng)Q定手術(shù)的成功率及并發(fā)癥的發(fā)生率。初次手術(shù)后1～3 w是粘連較重的時(shí)期，再手術(shù)最好在1 w內(nèi)進(jìn)行。如果初次手術(shù)沒有腫瘤殘留，只是術(shù)式選擇不當(dāng)，不是侵襲型病理類型，低?；颊呖梢赃x擇3個(gè)月以后手術(shù)或觀察，有復(fù)發(fā)時(shí)再手術(shù)。高?；颊邞?yīng)該盡快手術(shù)。術(shù)式在西方國家是殘留甲狀腺全切術(shù)〔15～17〕。我國尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。多數(shù)學(xué)者贊成個(gè)體化方案。目的是根治并減少術(shù)后并發(fā)癥率，Erbil等〔14〕報(bào)道，90 d后再手術(shù)其并發(fā)癥發(fā)生率低于在90 d內(nèi)進(jìn)行手術(shù)者，且殘余甲狀腺葉切除的更加徹底。所以Erbil建議，如無法在第1周內(nèi)實(shí)施手術(shù)，應(yīng)推遲至90 d后。因此認(rèn)為應(yīng)根據(jù)病人的實(shí)際情況決定手術(shù)時(shí)機(jī)和術(shù)式，應(yīng)行殘留甲狀腺全切術(shù)，并且主張進(jìn)行不同程度的頸淋巴結(jié)清掃〔18〕。

3.2 復(fù)發(fā)DTC的再手術(shù) 復(fù)發(fā)性PTC病人的預(yù)后好，應(yīng)采取積極的診治措施。根據(jù)復(fù)發(fā)部位、范圍及復(fù)發(fā)次數(shù)選擇合理的個(gè)體化手術(shù)方案。如初次手術(shù)不規(guī)范，多數(shù)學(xué)者主張將殘留或復(fù)發(fā)的甲狀腺腺葉及所侵及的甲狀腺周圍組織全切及轉(zhuǎn)移FND;如初次手術(shù)為甲狀腺全切術(shù)，則直接進(jìn)行復(fù)發(fā)淋巴結(jié)處理，有條件者主張通過精確的術(shù)前、術(shù)中定位陽性淋巴結(jié)進(jìn)行SND〔19，20〕;若初次手術(shù)中已行頸部 FND，則行局部復(fù)發(fā)淋巴結(jié)切除;若未行FND，通過定位行陽性區(qū)FND，或先行中央?yún)^(qū)清掃，如側(cè)頸區(qū)FND，宜加側(cè)頸區(qū)淋巴清掃術(shù)，必要時(shí)可同時(shí)行根治性FND(radical neck dissection，RND)或聯(lián)合受累器官切除，降低局部再次復(fù)發(fā)率〔21〕。?？菩g(shù)者的經(jīng)驗(yàn)和再手術(shù)的數(shù)量對(duì)再手術(shù)的成功有較大影響，所以建議再手術(shù)應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)者做。術(shù)中常規(guī)使用RLN監(jiān)測(cè)儀并顯露RLN和喉上神經(jīng)外支，可降低永久性RLN損傷率〔22，23〕。術(shù)中采用精細(xì)化背側(cè)被膜解剖法和環(huán)甲間隙分離先導(dǎo)的上極梯次解離法保護(hù)甲狀旁腺及其血運(yùn)，并細(xì)致檢查切下的標(biāo)本，如有甲狀旁腺或疑似者行部分組織(1/3)快速病理檢查。確定是甲狀旁腺則行甲狀旁腺自體移植術(shù)，減少術(shù)后旁腺功能低下的發(fā)生率。

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